1. 初诊

娟子（化名）是一个80后，虽然有着“996”的工作，身体还算比较健康，也没有生过什么大病。

但是，疾病可能就像那无人机上发出的导弹，说来就来。2018年8月，娟子突然感觉到腰背部的疼痛，这是那种间歇性的隐痛，在活动后比较明显，休息后可以缓解。

刚开始，娟子觉得可能是自己正在奔向需要养生的中年，各种毛病开始显现。但是，后来又出现腹痛，并发生了呕吐，这些症状促使娟子到了医院，进行必要的检查。

检查的结果，可以说是比被导弹击中还糟糕。如果坐在车里，突然中了导弹，那瞬间全世界就消失了，也许来不及感觉痛苦和恐惧。但是拿到腹部CT检查，却让娟子冒出了一身的冷汗：纵隔、腹膜后、肠系膜根部等多处都有肿大的淋巴结，可能是淋巴系统疾病，也可能是癌症转移所导致的淋巴结肿大。

据说成吉思汗打仗有一个“恐惧战术”，就是先把敌人围起来，只是不停地骚扰，等到敌人心理奔溃的时候，再突然出击，这样就可以轻易把敌军一举歼灭。

娟子感觉已经陷入了癌症的“恐惧战术”。她不知道到底是不是癌？如果是癌，会给自己留多少时间？不知道还能否陪伴孩子中考、高考？

进一步 PET-CT检查，发现腹腔多处淋巴结代谢活跃，恶性病变的可能性很大，可能是淋巴瘤。此外，脾脏代谢活跃，全身骨骼有弥漫性慢性代谢活跃。影像学检查报告上的这些代谢活跃，都可能是癌症的病灶，但到底是不是，还需要活检，通过病理检查所证实。

9月初，娟子进行了腹腔镜探查+腹腔淋巴结活检。病理结果显示：胃小弯侧淋巴结、胰腺上缘淋巴结有弥漫性大B细胞淋巴瘤，属于GCB亚型（“germinal center B-cell-like”）。

对骨髓的活检，发现淋巴瘤已经累及骨髓。这说明娟子已经是淋巴瘤晚期了。

2. DLBCL是个什么样的病？

绝大部分淋巴瘤，属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在NHL中，有一半是比较恶性的肿瘤，其中最常见的就是弥漫性大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)。在美国，DLBCL是最常见的淋巴系恶性肿瘤，每年确诊超过27000例。在中国，DLBCL也是最主要的淋巴瘤，一份对西南地区淋巴瘤发病类型的调查发现，DLBCL 占所有淋巴瘤的35.9％[1]，每年中国的DLBCL确诊病例超过3万人[2]。

DLBCL虽然是恶性肿瘤，但却是一种有希望获得治愈的淋巴瘤。尽管未经治的DLBCL患者的预期生存时间不到1年，但如果积极治疗，超过50%的患者已经可以生存5年以上。

从20世纪90年代起，CHOP化疗方案便成为了DLBCL的标准治疗方案。进入21世纪后，抗CD20抗体利妥昔单抗成为了一个重要的治疗*药性**物，联合CHOP进行一线治疗，不管是年轻还是高龄的DLBCL患者，都能获益。

在MInT临床研究中，受试者是相对年轻的DLBCL患者，年龄都在60岁以下，CHOP联合利妥昔单抗（R-CHOP）治疗，让患者的三年总生存率达到了93%。相比之下，CHOP 化疗的两年总生存率只有84%[3]。

在另外一个临床研究中，患者年龄在60～80岁之间，CHOP 化疗的两年总生存率为57%，R-CHOP提高到70% [4]。

对患者的长期随访也显示出R-CHOP的治疗优势。只接受CHOP化疗的患者，10年无进展生存率为20%，总生存率为27.6%；相比之下，R-CHOP治疗后10年无进展生存率为36.5%，总生存率为43.5%[5]。

小知识：R－CHOP治疗方案里各种抗癌药物：

R = Rituximab 利妥昔单抗 （正式药品名：美罗华）

C = Cyclophosphamide 环磷酰胺

H = Doxorubicin Hydrochloride (Hydroxydaunomycin) 盐酸阿霉素

O = Vincristine Sulfate (Oncovin) 硫酸长春新碱

P= Prednisone 泼尼松

对于复发性DLBCL患者，挽救性化疗后联合自体干细胞移植可以获得30%以上的治愈率。相比之下，单独使用挽救性化疗，治愈率仅为10%。

从统计数字来看，虽然DLBCL比较凶险，但如果积极治疗，只要在治疗后2年内没有出现进展、复发或者死亡事件，患者的生存预期与同龄的健康人就没有明显差别[6]。

所以，对娟子来说，虽然得了晚期癌症，但并不见得就是一个绝症。最好的期望，就是积极治疗，只要获得的缓解能持续2年，就能渡过生命中的这个劫。没有抗争，所有的恐惧都是绝症。而现代医学，提供了对癌症抗争的最好信心。

被导弹击中，虽然没有时间去体会恐惧和痛苦，但是也没有机会求生。检查出癌症，虽然有恐惧，但是却有利用现代医学求生的机会。

3. 治疗

2018年 9月中旬，娟子开始了R-CHOP化疗。

因为癌细胞侵染骨髓，娟子的病情属于晚期（病理4期），一般需要进行6～8个周期的化疗。

娟子总共使用了3个周期的R-CHOP方案，两个周期的R-IMED 方案（利妥昔单抗，异环磷酰胺，氨甲蝶呤，依托泊苷和地塞米松），1个周期的R-DHAP 方案（利妥昔单抗，地塞米松，阿糖胞苷，顺铂），每周期化疗联用甲氨喋呤+阿糖胞苷进行鞘内注射，共6次。

在两个周期的化疗之后，11月初进行了PET-CT复查，发现娟子获得了完全缓解。

2019年2月底，6个周期的化疗结束之后，娟子再次复查PET-CT，疗效评估仍为完全缓解。

在此治疗期间，娟子出现白细胞减少、贫血等症状，但是在对症治疗后都好转了。

2019年3月初，娟子开始口服依维莫司，每天5mg，进行维持治疗。因出现肝酶升高，于是降低剂量，改为每隔一天服用5mg。共服用了2个半月。

为了巩固治疗，娟子在4月初还接受了腹腔放疗，共15次。

一切都在往好的方向发展。

但是到了8月底，PET-CT复查发现全身多发肿大淋巴结代谢活跃，肝内多发病灶代谢活跃，全身骨髓代谢略活跃。疾病可能进展了。

9月初，对肿大的右颈淋巴结活检，病理符合弥漫大B细胞淋巴瘤。随后的骨髓穿刺检查，发现骨髓内有淋巴瘤浸润。娟子获得的缓解，还不到一年。

复发后的化疗称为挽救性化疗。在病理确认复发之后，娟子开始了挽救性化疗，首先是一个周期的R-EPOCH化疗（利妥昔单抗＋依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星），在确认淋巴瘤浸润骨髓之后，又进行三次以盐酸多柔比星脂质体 +白蛋白紫杉醇化疗为主的化疗，其中两次同时使用了利妥昔单抗，有一次增加了地西他滨，有一次增加了甲强龙。

在两次挽救性化疗之后，PET-CT复查显示为部分缓解。

在挽救性化疗期间，因为免疫力低下，娟子多次出现呼吸道感染、发烧、甚至长出了带状疱疹。

4. 第二诊疗意见

由于病情复发，在挽救性化疗后也没有马上获得完全缓解，娟子觉得有必要寻求“第二诊疗建议”，避免在治疗上走弯路。娟子找到了MORE Health 爱医传递。

爱医传递联系上的会诊医生是美国宾夕法尼亚大学医学院的淋巴瘤专家James Gerson医生。 Dr. Gerson 仔细查看了娟子的病历和治疗情况，对今后的治疗提供了建议。

Dr. Gerson认为，娟子下一步需要做的是PET扫描，以评估挽救化疗的最新治疗效果。根据结果，可以制定相应的后续治疗措施，寻求治愈的可能。

• 如果PET扫描结果显示病情稳定或存在好转，那么接下来的标准治疗将是自体造血干细胞移植。

考虑到娟子血细胞计数偏低，如果存在合适供者也可考虑异基因造血干细胞移植，但将会有比较显著的移植物抗宿主病和死亡风险。

• 如果PET显示疾病进展，那么患者可以选用CART细胞治疗。患者需要先进行自体细胞采集，然后进行桥接治疗，然后进行CART细胞回输。

此外，为进一步评估贫血和血小板减少，建议复查⻣髓穿刺，并检测FISH和核型分析，以排除继发性骨髓增生异常综合征（MDS）的可能性。Dr. Gerson还建议行进行LDH，结合珠蛋白，和直接Coombs试验，以评估是否存在溶血。

针对娟子血小板减少的情况，Dr. Gerson建议使用TPO激动剂，如艾曲波帕（Eltrombopag）。

在会诊中，Dr.Gerson还回答了娟子和国内主诊医生的问题。

小知识:

Polatuzumab是FDA在2019年批准的一个新药。根据对复发、难治性DLBCL的临床研究结果， polatuzumab+苯达莫司汀+利妥昔单抗联用之后，可以获得40%的完全缓解率，而如果只是苯达莫司汀+利妥昔单抗，完全缓解率只有18%[7]。

来纳度胺的治疗效果，似乎主要集中在非GCB亚型。对难治或复发的DLBCL患者的调查发现，如果是非GCB亚型，接受来纳度胺治疗后，32%的患者获得完全缓解，另外有33%的患者获得部分缓解；但如果是娟子这样的GCB亚型，完全缓解率为0%，部分缓解率也只有为3%[8]。在临床试验中，来纳度胺联合利妥昔单抗治疗难治或复发的DLBCL，客观缓解率为41.2%，完全缓解率为35.3%[9]。

维奈托克（Venetoclax）是一个BCL-2*制剂抑**，在早期的临床试验中，将维奈托克加入R－CHOP方案对DLBCL进行一线，可以提高完全缓解率，但是获益者集中在BCL-2阳性的患者群 [10]。对于复发的患者，维奈托克单药治疗，客观缓解率为18%[11]；维奈托克与利妥昔单抗联用，客观缓解率为41%，完全缓解率为14%[12]。

通过会诊，娟子基本了解了今后的对策。虽然DLBCL是一种很有机会获得治愈的淋巴瘤，但是仅凭目前的化疗，娟子不太可能达到这个目的。

如果目前的化疗能够让娟子获得更好的缓解，那她就可以进行造血干细胞移植。这个治疗在国内就可以做。

如果挽救化疗不能达到完全缓解，可以考虑CART治疗。在美国，针对DLBCL的 CART治疗已经获得FDA的正式批准。在中国，还没有任何正式批准的CART治疗，但是应该有很多临床试验正在进行。

clinicaltrials.gov官网上显示的正在进行的DLBCL临床试验

有治愈的希望，并不意味着也会有一条平坦的道路。希望娟子在治疗的道路翻越坎坷，希望成真。

参考文献：

1. Yang, Q.-P., et al., Subtype distribution of lymphomas in Southwest China: analysis of 6,382 cases using WHO classification in a singleinstitution. Diagnostic pathology, 2011. 6(1): p. 77.

2. Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2):p. 115-32.

3. Pfreundschuh, M., et al., CHOP-like chemotherapy plusrituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients withgood-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol, 2006. 7(5): p. 379-91.

4. Coiffier, B., et al., CHOP chemotherapy plusrituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuselarge-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 2002. 346(4): p. 235-42.

5. Coiffier, B., et al., Long-term outcome of patientsin the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP tostandard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudesdes Lymphomes de l'Adulte. Blood, 2010. 116(12): p. 2040-2045.

6. Maurer, M.J., et al., Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse largeB-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2014.32(10): p. 1066-1073.

7. Deeks, E.D., Polatuzumab Vedotin: First Global Approval. Drugs, 2019. 79(13):p. 1467-1475.

8. Mondello, P., et al., Lenalidomide in Relapsed orRefractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is It a Valid Treatment Option?Oncologist, 2016. 21(9): p. 1107-12.

9. Ivanov, V., et al., Efficacy and safety oflenalinomide combined with rituximab in patients with relapsed/refractorydiffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2014. 55(11): p. 2508-13.

10. Zelenetz, A.D., et al., Venetoclax plus R-or G-CHOP in non-Hodgkin lymphoma: results from the CAVALLI phase 1b trial. Blood,2019. 133(18): p. 1964-1976.

11. Davids, M.S., et al., Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-HodgkinLymphoma. J Clin Oncol, 2017. 35(8):p. 826-833.

12. de Vos, S., et al., Venetoclax, bendamustine, andrituximab in patients with relapsed or refractory NHL: a phase Ib dose-findingstudy. Ann Oncol, 2018. 29(9):p. 1932-1938.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。仅提供科普知识，具体诊断和治疗方案，请相信正规三甲专科医院的医生。）