来 源：司晓菲，孙昱，李艳杰，葛妍秀，姜典卓．哌甲酯类药品治疗注意缺陷多动障碍药学研究的一般考虑 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(4): 611-617 .
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种常见的神经发育性障碍，主要特征为与发育水平不相称的注意缺陷和（或）多动冲动，多发病于童年期，在世界范围内儿童发病率达7%。作为一种常见的儿童精神障碍疾病，患者通常存在一种及以上共患病，严重影响患者的学习、家庭和社会生活，并带来沉重的负担。针对ADHD的治疗包括药物治疗和非药物治疗，近年来也出现了神经疗法等研究方法，目前通常采用药物治疗为主的治疗模式。但是临床治疗药物非常有限，主要为中枢兴奋剂和非中枢兴奋剂，常见的中枢兴奋剂包括盐酸哌甲酯类、安非他明类、匹莫林等，非中枢兴奋剂中代表*药性**物包括选择性去甲肾上腺素再摄取*制剂抑**（如托莫西汀）和α2肾上腺素能受体激动剂（如可乐定、胍法辛）等。
近年来国内监管部门探索完善儿童用药的全生命周期管理，陆续出台了多项儿童用药的相关法规和指导原则。2019年8月，新修订的《药品管理法》明确规定：国家采取有效措施，鼓励儿童用药的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药新品种、剂型和规格，对儿童用药予以优先审评审批。2021年6月1日，国家药品监督管理局药品审评中心在官方网站开通了“儿童用药专栏”，将儿童用药相关政策法规、指导原则和培训资料等予以集中公开，开通儿童用药审评审批绿色通道，提高审评审批效率。
目前我国儿童药研发仍处于早期阶段，ADHD治疗药物的监管仍在不断完善。近年来上市了各种剂型的哌甲酯类药品，剂型包括普通片、口服溶液、缓释片、缓释胶囊、咀嚼片、透皮贴剂等。本文主要介绍美国、欧洲和日本、中国上市的哌甲酯类药品。
1 美国
哌甲酯类是应用最广泛的一线用药，针对哌甲酯类药物，美国食品药品管理局（FDA）已批准多种制剂上市，剂型包括普通片、口服溶液、缓释片、缓释胶囊、咀嚼片、透皮贴剂等，各种制剂较为丰富，供医务人员和患者选择使用的空间较大。
口服速释片剂通常1日给药2～3次，通常最后1次给药时间是在下午。口服液体制剂则更有利于不方便吞咽完整药片的儿童使用。2021年FDA批准了复方速释制剂（商品名AZSTARYS），该胶囊中盐酸右哌甲酯和氯化羟甲基哌甲酯2种药物物质的量比为3∶7。对于调释制剂，1日给药1次的调释制剂包括缓释片CONCERTA、缓释胶囊METADATE CD、RITALIN LA和FOCALIN XR等，但是不同调释制剂的释药机制可能明显不同，药动学数据中的血药浓度达峰时间和药时曲线下面积（AUC）存在不同。
目前上市的缓释胶囊品种较多，例如METADATE CD胶囊中含30%速释微丸和70%迟释微丸。RITALIN LA和FOCALIN XR均采用口服小丸药物吸收系统（spheroidal oral drug absorption system，SODASTM）技术，硬胶囊中速释微丸和肠溶包衣的迟释微丸各占1/2，速释微丸可以口服后迅速释放，缓释微丸在口服几小时后开始释放（约5 h后释药），人体药动学显示为双峰释放（bimodal release），同时具有速释和迟释的效果，且可以有效减少峰谷血药浓度波动。另外，也上市了体外给药的透皮贴剂（商品名DAYTRANA），其FDA说明书显示此贴剂包括3层，为背衬层、含药物的压敏胶和保护层，通常在早上使用，在起效时间前2 h贴于臀部，并在使用9 h后移除，应严格按照说明书的使用方法使用。
笔者将1955—2019年FDA批准上市的部分哌甲酯类药品的活性成分、剂型、商品名、参比制剂（RLD）或对照标准制剂（RS）编码、特殊给药方式、用法用量等内容归纳出来，见表1。
2 欧洲和日本
欧洲上市的有普通片、缓释片、缓释胶囊等，通过欧洲药品管理局（EMA）的集中审批程序或者药品局总部（HMA）的互认可程序（mutualrecognized procedure，MRP）和分权程序（decentralisedprocedure，DCP）上市。在欧盟范围内同一产品在各个国家可能有不同的商品名，主要上市产品包括RITALIN、RITALIN LA、CONCERTA、Equasym、Equasym XL、Medikinet（仿制药）和Rubifen（仿制药）等。日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市的主要为普通片（RITALIN）和缓释片（CONCERTA）。
3 中国
中国上市的哌甲酯类药品包括片剂、缓释片和注射用无菌粉末3种剂型，上市产品相较于FDA的品种略显单一。暂未检索到近3年的哌甲酯类制剂国内申报上市信息，2016年曾有企业申报盐酸苏右旋哌甲酯缓释胶囊，故仅汇总了中国已上市哌甲酯类药品，见表2。盐酸哌甲酯在国内属于第一类精神类药品，需结合相应管理条例，实行定点生产制度。目前国内进口的哌甲酯调释药物仅有盐酸哌甲酯缓释片（商品名CONCERTA），于2015年获批进口，规格为18、36 mg。此品种2000年在FDA获批，规格为18、27、36、54 mg。
汇总结果显示FDA近年来批准了多个通过505b（2）形式申报的新药品种，例如JORNAY PM、ADHANSIA XR等，在已知主成分基础上对其制剂进行优化，该申报形式对应国内的化药药品注册分类中改良型新药的概念。通过开发新型的缓控释制剂，使其具有明显的临床优势。改良型新药可以借鉴已知主成分的研究数据，缩短临床研发周期，且更加符合对个体化用药的趋势要求。国内目前ADHD用药相对较单一，可以借鉴改良型新药的研发思路进一步研究与申报。
针对儿童用药的给药途径和剂型选择方面，考虑儿童用药的安全性和依从性，药物研发时可以参考口服给药剂型决策树选定合理的剂型，如胶囊剂考虑使用时是否可将胶囊内容物与食物混合服用，口服液体制剂考虑多剂量包装的稳定性和量取装置的准确性，口服调释制剂考虑被儿童咀嚼的风险等。另外透皮贴剂考虑结合目标年龄和品种特性合理设计制剂的尺寸、形状和使用部位，明确是否涉及切割给药使用等。随着制药界技术水平的提高、药监机构各种政策法规和指导原则的及时发布，国内对儿童用药的监管将更加科学与规范，将极大地促进开发出适宜儿童使用的新剂型药品。