编者按：糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病常见的并发症之一，也是糖尿病患者致盲的主要原因，可以发生在糖尿病视网膜病变（DR）的任何阶段，严重危害人们的视觉质量和生活质量。因此，DME的有效治疗非常重要。随着抗VEGF药物的出现及临床应用，DME治疗有了长足的进步，抗VEGF治疗已成为DME的一线治疗方案。近些年来，DME相关研究不断深入，DME的治疗理念也不断发生变化，以改善视功能为目的的临床治疗方案已经成为主流，如何实现患者的最大化视力获益是眼科医生的孜孜追求。BCVA Online SUMMIT- DME专场特邀兰州大学第二医院张文芳教授、上海交通大学附属第一人民医院张敬法教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院孙旭芳教授、郑州大学第一附属医院金学民教授、昆明医科大学第一附属医院袁玲教授就DME治疗新理念、治疗效果等多方面热点、难点问题进行了探讨。
DME治疗新理念：根据患者的基线视力、水肿程度、生物标记物，选择不同治疗药物
张文芳教授
随着人们对DME眼底影像学改变和发病机制的认识不断加深，其治疗理念、治疗方案、选择药物等各方面都发生着重大转变：
目前抗VEGF治疗是DME的一线治疗，对于部分不应答或者疗效欠佳的患者，需要给予更多关注。
借助影像学观察到DME的生物标志物变化、内层结构紊乱、视网膜厚度变薄、OCT出现高反射点、存在视网膜下液等，提示DME的发病机制不仅与VEGF有关，而且与其他多通道有关。
这些信息决定着DME治疗方案中如何选择药物，包括药物长效、双机制等，同时对临床起到非常有意义的指导作用。
张敬法教授
对于DME患者的治疗，要有整体到局部的理念，先对患者病情进行分析，再选择有效的治疗措施。
一、全身病情管理是根本。控制好糖尿病患者的血糖非常重要，如血糖控制不好，将导致眼部病情反复发作，治疗效果甚微。
二、关注眼底整体状态。当患者血糖控制稳定后，再关注眼底状态，明确眼底是否存在病理性改变，包括出血、微血管瘤、硬性渗出、无灌注区等；若存在病理性改变，提示医生在治疗过程中采用联合治疗方案，更利于患者预后。
三、聚焦导致患者视力下降的直接部位——黄斑。了解患者眼底概况后，黄斑水肿是迫切需要解决的关键问题。只有黄斑水肿消退，才能改善患者的主诉症状，进而提高患者的生活质量和视觉质量。
目前治疗DME的一线措施是眼内注射抗VEGF药物，在单抗类和融合蛋白类药物中，如何为患者选择合适的药物呢？首先，检查患者的最佳矫正视力及眼底情况；其次，了解患者的水肿程度，确认水肿位置，明确水肿分型。此外，张教授倾向于遵循第三方DRCR研究进行治疗药物的选择。DRCR研究对比了三种抗VEGF药物对DME治疗一年、两年、五年的临床数据。研究表明，不论是一年视力提升、两年视力提升，还是视力获益程度，融合蛋白类药物均显示出较强优势，患者视力获益更多。为什么融合蛋白类药物有如此突出的表现？张教授指出，融合蛋白类药物阿柏西普具有“双机制”的特点，能够全面拮抗VEGFA及胎盘生长因子（PlGF），对致病性因子“一网打尽”，同时其亲和力高、摩尔浓度高，属于“集团军形式”作战，能更好地帮助患者维持视力。
孙旭芳教授
抗VEGF药物出现之前，DME患者主要采用激光治疗方案，自从抗VEGF药物进入临床后，DME的治疗方案发生了翻天覆地的变化。目前，DME患者有多种治疗药物可供选择，孙教授感慨，这是个非常好的时代，有如此多的药物可以选择；同时也是个非常难的时代，如何为患者选择最合适的药物是每个眼底病医生面临的重要问题。根据临床经验和国际大型RCT研究结果，越来越多的临床医生认可基于患者视力选择治疗方案。回顾Protocol T研究发现，基线视力低于0.4的患者使用融合蛋白类抗VEGF药物能够一针起效，与单抗类抗VEGF药物相比，融合蛋白类抗VEGF药物消除黄斑水肿和提高视力的效果更为显著；从长远疗效看，融合蛋白类抗VEGF药物疗效更优。
为探究新诊断的DME患者是否可以生物标记物选择不同的治疗方案和药物，孙教授及其团队进行了一项研究（Clinical Features and Vitreous Biomarkers of Early-Onset Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Proliferative Diabetic Retinopathy），研究发现早发型糖尿病患者（40岁之前患糖尿病）的前房和玻璃体内的炎症因子，远远高于晚发型糖尿病患者。该研究提示，对于早发型糖尿病患者，选择抗VEGF和抗炎双机制的药物，可能让患者获得更好的治疗效果。
金学民教授
二十年前，激光治疗即黄斑区格栅治疗是治疗DME的金标准，目的是为了保留和稳定视力；近十年来抗VEGF药物出现，在消退水肿的同时可以提升视力，逐渐成为治疗DME的主流方案。
目前抗VEGF药物种类较多，面对新诊断的DME患者，如何选择药物？不同药物的疗效是否有差别？不同的患者是否有的不同选择？RCT研究、Protocol T研究及真实世界研究均表明，对基线视力比较差的患者、基线时黄斑水肿较重的患者或视网膜下积液的患者，融合蛋白类抗VEGF药物疗效优于单抗类药物。故现在多国指南强调，对基线视力比较差的患者、基线时黄斑水肿较重，特别是出现视网膜高反射点、神经视网膜脱离的患者，建议首选融合蛋白类抗VEGF药物阿柏西普进行治疗。
袁玲教授
目前临床上治疗DME的理念是：根据患者的基线视力、水肿程度、发病机制、水肿类型、生物标志物等因素综合考虑，选择不同的治疗方案和药物。目前对于DME的治疗，抗VEGF治疗仍是临床上一线首选。对于基线视力较好的DME患者，单抗类药物和融合类蛋白类药物作用差别不大；对于由PDR导致或视力低于0.4甚至更差的DME患者，应用融合蛋白类抗VEGF药物会获得更好的疗效和视功能。此外，根据Protocol T研究及大量的循证医学依据表明，阿柏西普在水肿消退程度及水肿消退的持续时间上，疗效更佳。
小胶质细胞的迁移是较常见的生物标志物，也是近几年较热门的生物标志物。DME治疗后，若小胶质细胞数量减少或迁移，说明治疗有效。袁教授相信，将来会有更多关于炎症细胞、炎症因子、补体和视神经细胞的生物标志物，提示人们对于不同类型的DME如何选择药物。
*管双**齐下，抑制VEGF+PlGF， "治水"效果更佳
张敬法教授
DME发病机制较复杂，涉及因素多，张教授概括为六个字：“进得多、排得少”。“进得多”主要是由于血-视网膜内外屏障的破坏，导致视网膜内液体的渗透增加；“排得少”即视网膜排水障碍。水肿的类型反映了不同DME发病机制的差异，并影响抗VEGF治疗疗效。根据OCT影像学可将黄斑水肿分为四种类型：弥漫性黄斑水肿、囊样性黄斑水肿、神经视网膜脱离性水肿以及混合性水肿。为能起到“堵漏”作用，对于弥漫性黄斑水肿、神经视网膜脱离性水肿更建议应用抗VEGF治疗。
基于对发病机制的认识，目前对DME患者的治疗，以拮抗重要的致病因子——VEGF、PlGF为主，从而实现消退水肿，提升患者视力。对不同亚型、不同分型的DME，有待深入研究每种类型的DME发病机制，进行更有针对性、更精准的靶向治疗。
金学民教授
水肿是造成DME视力下降的主要原因，水肿位置、程度、持续时间是影响DME患者视力的三大因素，距离中心凹越近、程度越重、持续时间越长，对视力影响越明显。黄斑水肿的根源是血糖增高，糖代谢物导致VEGF水平升高，继而PlGF、炎症因子水平增高。通过视网膜生物标志物发现，部分DME患者的视网膜外屏障层附近出现较多高反射点；病理学研究发现，这些高反射点是活化的小胶质细胞，和炎症反应有关。另外，在高度黄斑水肿患者特别是合并视网膜神经上皮脱离的患者中，炎症反应也参与了病理变化。
这些病理反应提示人们，治疗DME时单纯抗VEGF是不够的，或者单纯抗VEGF效果不理想。特别是患者视力较差、黄斑水肿较重、存在高反射点时，这时往往提示患者眼内的VEGF、炎症因子、PlGF水平升高，面对这类患者选择融合蛋白类抗VEGF药物治疗，效果更好。如阿柏西普可同时拮抗VEGF和PlGF，兼具抗新生血管和抗炎双重机制，能更好消退水肿且作用时间更长。
袁玲教授
随着糖尿病病程的推移和进展，患者往往会发生大、小血管的病理性改变，而小血管和毛细血管的改变往往会引起视网膜血管渗透性的变化，损害Müller细胞、新型胶质细胞、小胶质细胞等一系列细胞，造成视网膜内屏障的破坏，继而引起血-视网膜外屏障的损害，血管内的生物标志物增加，同时出现白细胞黏附、抑制，以及补铁因子、炎症因子等氧化应激反应，导致视网膜整个血管的损伤，最终形成DME。
抽取DR患者的房水进行检测发现，大部分患者房水中不仅VEGF水平增加，白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)等一系列炎症因子水平也有明显增加，此时应用单抗类抗VEGF药物效果不理想。袁教授建议，可选择融合蛋白类抗VEGF药物，针对DME及DR本身发生的病理性改变，能获得更好的疗效。
如何实现DME患者最终视力获益最大化？
张文芳教授
部分DME患者就诊时黄斑水肿已影响视力，降低了工作和生活质量。无论是真实世界还是临床RCT试验中，医生不仅要关注患者的视力恢复情况，更需要关注患者的全身管理、解剖结构和功能等；故选择哪种治疗方案能够综合、全面的让患者更多获益，成为医生面临的一大挑战。对此，张教授提出了三方面建议：
与内分泌科进行合作将DR治疗关口前移，有利于早期精准的设定治疗方案。
评估患者的视力和影像学资料，对于制定优选方案、提高患者视力非常重要。
多项研究证明：早期足量、精准的个体方案对于维持疾病稳定、防止复发、视力及结构获益意义重大。
目前抗VEGF治疗是DME的一线治疗方案。抗VEGF药物刚获批DEM适应证时，临床治疗和研究多参考AMD、RVO的治疗方案，推荐患者选择1+PRN、3+PRN方案。随着抗VEGF药物使用及研究深入，现在更推荐应用5+PRN的治疗方案，该治疗方案保证了患者早期得到足量治疗，病情稳定且能够长期获益。2021年由陈有信教授牵头、合国内众专家之力编写的《阿柏西普玻璃体内注射治疗糖尿病性黄斑水肿中国专家共识》成功发布，该共识中包含了大量真实世界的研究结果，表明对于DME尤其是顽固性DME，阿柏西普优势明显，因其双机制的特点，可同时拮抗VEGF和PIGF、多通道抑制黄斑水肿，兼具高摩尔浓度、快速结合力、药物在眼内停留时间长等优势，药物发挥效率较高。临床观察表明，应用阿柏西普治疗DME，可实现病情平稳、防止复发、更佳的视力和结构获益。
张敬法教授
DME是糖尿病在眼部的并发症，所以控制糖尿病是根本；且糖尿病基本是终生治疗，故对DME患者的治疗也要考虑“论持久战”。
一、规律治疗。对DME患者而言，眼睛局部病情主要取决于患者血糖的控制及是否进行规律治疗，患者在全身情况控制良好的情况下接受DME治疗，获益更多。
二、规范治疗。按照国际治疗规范、参考国外DRCR开展的研究，张教授建议DME患者至少接受5针到6针治疗，每个月打一针，之后随访观察是否出现水肿，出现水肿继续治疗，没有水肿接着随访。
三、规律随访，尽早治疗。及时发现眼底病变，早发现早治疗对患者获益更多。
治疗DME，不仅要积极消退水肿，更要尽可能保存黄斑区活细胞数量，从而让患者在今后的生活当中获得更大的视力获益。
孙旭芳教授
对于DME，及早诊断、及早治疗是保证疗效非常重要的方面。孙教授在临床中发现，OCT在提示黄斑水肿的同时也会掩盖一些问题，部分患者水肿消退后，视网膜各层变薄，说明视神经细胞已发生损伤；如果是萎缩型患者，无论是应用药物治疗还是手术治疗，患者都不可能产生较好的效果。故临床医生对患者要及早进行规范化治疗，目前中国抗VEGF治疗的真实世界经验、临床研究结果发现，中国患者抗VEGF治疗面临的最大问题不是治疗过度，而是治疗不足，只有早期充分地抗VEGF治疗才能够对患者的长期管理和最终视力获益产生较好的效果。
袁玲教授
随着近年来大量的临床试验进展，DME治疗发生了巨大变革：从早期的格栅激光到激素治疗，再到革命性的抗VEGF药物的出现及应用，其他的治疗方式慢慢地被替代或者作为补充治疗。因DME是终身性疾病，从整个DME治疗的疗效考虑，早期的强化治疗及后期的定期复诊非常有必要。国际临床试验的数据表明：早期进行5针或者6针的强化性治疗，后期根据患者情况随访，每年定期3针到4针的，有助于患者获得最大视力获益。
另外，医生和患者对诊疗过程的认知程度也非常重要。医生必须与患者进行充分的沟通和交流，患者明确知道需要如何进行治疗。患者对视力有迫切需求、希望将来保持良好视力，更需要和医生相互配合，才能达到长期的视力最大化获益。
总结
DME患者视力下降严重且易复发，严重影响患者生活质量，临床上患者对视力恢复的需求极为迫切。而DME病理机制复杂，在VEGF、PlGF等多因子、多因素共同参与下，形成了视网膜内外屏障的损伤和血管渗漏增加，如何选择合适的治疗方案以实现患者的最大化视力获益，是众多眼科医生和患者的目标。抗VEGF药物治疗是目前DME治疗的一线选择，融合蛋类抗VEGF药物阿柏西普因兼具抗VEGF和抗炎双机制，经过多项研究、试验及真实世界的反馈，对于DME尤其是顽固性DME，阿柏西普优势显著。