众所周知，肿瘤细胞善于躲避人类的免疫系统，用分子技巧筑起物理屏障，伪装自己，给免疫系统带上*铐手**。最近有研究报道两种已知药物能够破除这种屏障，极大地提高癌症治疗效果。
许多肿瘤细胞给自己喷洒了“ 保护性香水 ”，使得机体免疫系统失效。癌细胞逃避体内免疫系统的攻击。
最近，有两项研究分别报道了两种已批准用于其它用途的药物，可以使这种保护系统失效，开启肿瘤的个性化疗法。
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破除癌细胞免疫保护罩的药物
许多癌细胞周围环绕着浓密的腺苷。一方面，腺苷分子抑制免疫系统。另一方面，它刺激新血管的形成，为肿瘤提供氧气和营养。它还确保恶性肿瘤细胞迁移到其它器官。可以说， 没有 腺苷，肿瘤就不能免受免疫系统的攻击。
腺苷是由三磷酸腺苷生产的，简称ATP。肿瘤细胞会分泌大量这种物质。它们表面携带各种酶，分几个步骤将ATP转化为腺苷。其中一种被称为CD39。CD39催化了第一个转换步骤。 如果 CD39被抑制，几乎不会产生任何腺苷。
研究人员寻找一种能够降低CD39活性的原料药，但到目前为止，对已有药物的搜素基本上是不成功的。
实际上，除了CD39外，人体内还有其它酶能够处理ATP，比如说蛋白激酶。对此，来自德国波恩大学和汉堡大学医学中心的研究人员更换了检索策略，对目前已经被批准上市的、50种抑制蛋白激酶的不同药物进行分析，成功地发现其中的一种药物能够高选择性、强烈抑制CD39。
这种药物是 ceritinib ，中文名为 色瑞替尼 。Ceritinib是一种有效的间变性淋巴瘤激酶（ALK）*制剂抑**，被批准用于治疗临床反应不足或对crizotinib不耐受的ALK突变阳性的晚期非小细胞肺癌。
三阴性乳腺癌通常对治疗几乎没有反应。但研究人员观察到，在三阴性乳腺癌细胞培养中，Ceritinib成功抑制了CD39活性，阻止ATP形成腺苷。在CD39高表达的黑色素瘤细胞中，Ceritinib同样显著抑制了ATP水解。
经典的细胞*制剂抑**通常会大大消弱免疫系统，而CD39阻断剂则会激活免疫系统。因此， Ceritinib与其它治疗药物联合使用，可能会产生更大的效果。
尽管如此，但 并不是所有癌症都适用于CD39*制剂抑**治疗 。在选择治疗之前，需要检测患者癌细胞表明是否携带大量CD39。
此外，研究人员打算进一步优化ceritinib，从中期看，这可能为新的抗癌药物铺平道路。
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给癌细胞插上“吃了我”的旗帜
免疫系统通常识别外来细胞，因为不寻常的蛋白质突出其表面。但对于癌细胞来说，在它们的外部几乎没有发现什么独特的蛋白质。相反，大多数区分肿瘤细胞和健康细胞的蛋白质都在细胞内，免疫系统无法检测到它们。
最近，美国加州大学旧金山分校医学院研究人员已经开发出一种药物，揭开肿瘤细胞的伪装，标记癌细胞以供免疫系统破坏。
KRAS突变是癌症中最常见的基因突变之一。大约四分之一的肿瘤中发现了KRAS突变。KRAS的突变体在细胞内驱动肿瘤细胞生长。但它通常与正常KRAS非常相似，难以区别，其结构上没有一个药物容易结合的点。
近年来，科学家发现KRAS突变体中一个隐藏的口袋，一种药物可以阻断这个口袋。这个药物就是 sotorasib ，中文名为 索托拉西布 ，已被美国FDA批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。然而，Sotorasib并不能帮助所有KRAS突变的患者，因为一些肿瘤变得耐药并开始再次生长。
在这项新的研究中，研究人员设计了一种类似于sotorasib的靶向KRAS药物ARS1620 。当ARS1620与突变的KRAS结合时，不仅能阻止KRAS影响肿瘤生长，还诱导细胞识别ARS1620-KRAS复合物为外来分子。这意味着向免疫系统发出了“吃了我”的信号。
研究人员进一步筛选可以识别ARS1620以及ARS1620-KRAS复合物的抗体。随后围绕这种抗体设计了一种免疫疗法，诱导免疫T细胞识别KRAS标志。
药物-KRAS复合物充当“吃了我”的旗帜。然后，免疫疗法可以诱导免疫系统有效地消除所有带这种旗帜的细胞。研究人员发现，新的免疫疗法可以杀死具有KRAS突变的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620产生耐药的肿瘤细胞。
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小结
（1）CD39是肿瘤产生免疫保护的重要一个因素。Ceritinib作为一种已上市药物，具有CD39抑制作用，可为那些携带CD39的肿瘤细胞的免疫治疗提供额外的疗效。但ceritinib具有非常高的ALK抑制效力，还需要进一步优化改造才能成为理想的CD39*制剂抑**。
（2）大约四分之一的肿瘤中发现了KRAS突变。基于已获批药物sotorasib靶点研发的一种新的免疫疗法可以杀死具有KRAS突变的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620（sotorasib类似物）产生耐药的肿瘤细胞。但这种免疫疗法需要在动物和人类中进行更多的研究。
参考文献Cancer Cell. 2022 SepJ Immunother Cancer. 2022 Aug
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