药监局公告原文
国家药监局关于修订托法替布制剂说明书的公告（2023年第51号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对托法替布制剂（包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照托法替布制剂说明书修订要求（见附件），于2023年7月20日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。 修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。 五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。 特此公告。附件：托法替布制剂说明书修订要求 （点击蓝色文字可查看）
国家药监局
2023年4月21日
为何会提出修订要求
JAK*制剂抑**的安全风险频频亮红灯
之前风立康发出的文章《JAK*制剂抑**的安全风险频频亮红灯，RA患者该怎么选？》
就提到国外药品监管机构频频发布JAK*制剂抑**包括托发替布制剂的安全风险警示。
不停披露的真实世界研究数据显示， 对于年龄在50岁及以上且至少有一项心血管危险因素的类风湿关节炎患者，与TNF-α受体*制剂抑**相比，托法替布的主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤风险更高。
欧洲药品管理局（EMA）称在具有某些危险因素的类风湿关节炎患者中，与TNF-α受体*制剂抑**相比，JAK*制剂抑**治疗带来了更大的 恶性肿瘤、不良事件、严重感染、静脉血栓栓塞（VTE）和死亡风险。 且这些（JAK相关的）风险被认为是类效应，即其他使用JAK*制剂抑**的炎症和皮肤病患者同样存在类似风险。
欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）审批通过了新的建议要求：对于65岁或以上、正在吸烟或过去有长期吸烟史、或者有其他心血管或恶性肿瘤危险因素的患者， JAK*制剂抑**仅在没有其他替代品可用的情况下使用。JAK也应该在有VTE风险因素的患者中“谨慎”使用 ，同时建议对所有患者进行定期皮肤检查(以确认患者是否罹患皮肤癌）
近日日本风湿病学会(JCR)年会的最新研究也显示：在日常临床实践中，接受托法替布和巴瑞替尼治疗的RA患者感染性疾病发生率更高，且两种Janus激酶*制剂抑**的风险相似。恶性肿瘤的发病率在数值上也很高，但与日本一般人群相比并不显著。
因此，国家药监局要求国内有关企业修订托法替布制剂产品说明书，增加相关安全风险警示是可以预期到的事情。且去年原研托法替布尚杰就已率先完成增加风险警示的说明书修订。
修订内容涉及哪些
我们对比尚杰修订前后的说明书看看
2020年6月修订的尚杰说明书黑框警告内容
警告：严重感染、恶性肿瘤和血栓形成
严重感染
使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加（见注意事项，不良反应）。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫*制剂抑**，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。
如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。报道的感染包括：
● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。
● 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。
● 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。
在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。
使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染（见注意事项）。
恶性肿瘤
在使用托法替布治疗的患者中已观察到了淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到 EB 病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加（见注意事项）。
血栓形成
在在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）*制剂抑**（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。在一项正在进行的大型上市后安全性研究中观察到，具有至少一个心血管风险因素的 50 岁及以上的类风湿关节炎患者中接受托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受托法替布 5 mg 每天两次或 TNF 阻断剂治疗的患者。大多数这些事件为严重，部分导致死亡。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者（见注意事项）
2022年10月修订后的尚杰说明书黑框警告内容(新增了 死亡、重大心血管不良事件 )
警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成
严重感染
使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加（见注意事项，不良反应）。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫*制剂抑**，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。
如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。报道的感染包括：
● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。
● 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。
● 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。
在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。
使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染（见注意事项）。
死亡
在 50 岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎(RA)患者中开展了一项大型、随机、上市后安全性研究，比较了托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次与肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂的安全性，相较于 TNF 阻滞剂组，观察到托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次剂量组的全因死亡（包括心源性猝死）发生率更高（见注意事项）。托法替布 10 mg 每天两次的剂量不应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。
恶性肿瘤
在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）*制剂抑**（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，观察到产生了包括淋巴瘤和实体瘤在内的恶性肿瘤。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）发生率高于 TNF 阻滞剂组（见注意事项）。
在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗组患者的淋巴瘤和肺癌发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。
在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到 EB 病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加（见注意事项）。
重大心血管不良事件
对于 50 岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者，在接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE）(定义为心源性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率高于 TNF 阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布（见注意事项）。
血栓形成
在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）*制剂抑**（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡。50 岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受 TNF 阻滞剂治疗的患者。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者（见注意事项）。
托法替布是JKA*制剂抑**，包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片两种。上市产品中除了原研厂家辉瑞外，还有正大天晴、石药、齐鲁制药、先声药业、浙江海正等众多国内医药企业。
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