►李泽琳（1931-2016），浙江省上虞市人。1953年毕业于上海第一医学院药学系。毕业后分配至海南岛海口市海南医学院任助教，当年12月调至广州中山医科大学药理教研室任助教，1954年加入中国*产党共**。1955年11月调至中国中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所工作，先后任研究员、药理二室主任。1974年初开始，在中药所主要负责青蒿素药理、作用原理、毒理等工作。后又在中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所工作。2002年被特聘为北京工业大学生命科学与生物工程学院病毒药理室主任，后改为药物研究所，任副所长。
访者按 ：
在9月26日刊出的《李泽琳病逝：道出青蒿素背后的人和事》一文中（点击文末“阅读原文”查看），李泽琳教授为读者讲述了很多青蒿素研究背后的人与故事，今天再次刊出一篇对李教授的访谈。文中，李教授为我们讲述了中国早期就青蒿素类药物与国际合作过程中的种种曲折故事；当年她亲自去为青蒿素申报国家发明奖的汇报过程以及青蒿素栓剂申报新药证书如何一药获得两个新药证书的过程等。她从中国开拓青蒿素类药物合作方面，以一个亲历者的视角这个向大家展现了1980年代初期国内科研、管理人员在各种制度不完善、设备不先进等困难重重的情形之下想要提升中国自身产业化能力的种种努力与探索。
谨以这两篇口述访谈文章纪念李泽琳教授，祝愿她在另一个世界能够安宁平静祥和。也希望访谈能够让读者对青蒿素类新药研究开发过程中李泽琳教授做出的贡献，背后的人和事以及中国早期在探寻青蒿素类药物走向世界过程中的艰难曲折的故事有更多的了解。
受访人 | 李泽琳教授
访谈人 | 黎润红
采访时间 | 2012年4月2日
采访地点 | 北京工业大学李泽琳家中
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早期探寻青蒿素类药物与WHO的合作
►黎：请您谈一谈我国青蒿素研发与世界卫生组织（ World Health Organization ，WHO ）合作的情况？
李：1979年WHO来华与卫生部在寄生虫病方面进行技术合作会谈。来了以后了解我国的一些热带病研究情况。卫生部拟定青蒿素抗疟作用原理的研究作为协作项目之一，由我们所和上海药物所承担。会谈后，青蒿素的协作项目被确定，分别制订计划、填表，卫生部要求我们工作要有分工协作。自青蒿素的相关文章发表后，就受到国外广泛的重视，很多国家相关专家来我们国家访问时，就已经索要过相关的资料和青蒿素。卫生部也安排来看我们的工作，我们也做了好些准备，我们分了工，各自讲主要的工作。
►黎：当时分工讲是指青蒿素对疟原虫的药理还是说各个方面都有？
李：全面的都讲。当时经过协商屠呦呦讲几句开场白，然后倪慕云简单介绍一下化学，然后我就做个全面介绍。临床那一部分，我们找了一个医学史研究室的，他是学外文的，后来学的医史，他也参加了介绍。
►黎：就是说当时直接卫生部找了你们，也没有叫其他的单位来。
李：那一次来参观了我们所，就在我们这汇报了以后他们挺有兴趣，其实在1978年科学大会公布以后WHO就知道了。我们这里做哪些工作，有哪些效果，包括临床、实验研究的这些都报告了，他们看了也挺高兴。
►黎：那您觉得从他们直接来卫生部找中药所这样的过程，能不能看出一点，其实在别的学科也存在一样的问题：地理上的一个优势，因为人家来北京，肯定都先到北京的这些单位。
李：这也是一个方面，因为WHO是直接跟卫生部直接有关系，其他的像中科院，云南药物所过去是属于化工系统，不是卫生部系统的。那时候青蒿素衍生物方面上海药物所他们也做了很多的工作，我们也跟WHO的代表介绍。然后他们就说我们化学工作做得挺好的，不仅得出了青蒿素的结构，还做了鉴定，现在又做了很多衍生物，就觉得已经该做的大多数都做了。WHO的代表认为，青蒿素杀灭疟原虫为什么高效、速效，在作用机理上研究还不够。关于这方面我们也介绍了一点我们做的，但他们说药理还不够清楚。所以后来WHO的代表跟卫生部讨论我方派员赴国外进行热带病方面的研究交流一事时，要求派一个搞药理的去。当时WHO一共给中国四个名额，，他们觉得中国在热带病这方面的研究应该提高，能够跟国外有更好的交流。最后决定四个名额中，一个是搞寄生虫生化的，两个是搞寄生虫免疫，还有一个就是搞青蒿素的。青蒿素卫生部就指定是我，一个是上海寄研所去两个人，一个搞生化，一个搞免疫。北京的热带病研究所，就在现在的友谊医院楼上，北京的热带病研究所去一个搞寄生虫免疫，就是四个名额，去的地方不一样。
1979年3月WHO热带病访华组来华确定了四个研究为WHO在中国热带病研究的中心以及一些协作项目。访华组走后，卫生部国际合作处主持召集了8个单位在北京开会，落实协作计划，分组讨论。我们药理组（包括上海寄生虫病研究所的毛守白所长，余同志，二军大的龚建章教授，上海药物所的顾浩明，周克鼎，徐天生和我等人）一起讨论青蒿素协作时，建议派出一个组，至多2-3个人出去把他们的一整套方法学回来，包括从筛选到药物作用原理等。因为之前WHO访华组来后在会议纪要中提出充分评价青蒿素研究工作中所取得的成绩，欢迎中国科学家带药到国外去协作。后来因为国际合作处说卫生部不同意带药出去而作罢。改由我们中药所和上海药物所各定一个协作计划在国内做。WHO后拨款资助我们定的青蒿素五项工作，上海药物所定的SM224（蒿甲醚）五项工作。WHO对计划执行问题给我们所回信计划延缓执行，希望先做“三致”（致癌、致畸、致突变）实验，并训练我们人员，同时给上海药物所一个文，拨35 000美金购高压液相色谱仪也提出“三致”实验问题。经全国523办公室建议，我们与上海药物所协作进行，按药理工作的特点，按指标分工而不是按药分工，经达成一致协议后，我们所承担致畸和致突变实验，既做青蒿素又做SM224，上海药物所承担致癌，也是既做SM224又做青蒿素。
►黎：你们几个人（指赴外交流的四人）不是一起去的？
李：不是一起去，分别的，先是自己提到哪去，他们再参考自己的意见。其实我打算去美国，后来他们决定我到英国。当时他们跟Peters[TDR的疟疾化疗科学工作组（Scientific Working Group of the Chemotherapy of Malaria，SWG-CHEMAL）的Wallace Peters]已经联系好了，所以就定了我去Peters那里。
►黎：您什么时候去的一共去了多长时间？
李：我是1980年10月27日离开北京前往英国London School of Hygiene and Tropical Medicine （LSHTM）的Wallace Peters教授实验室开展青蒿素的药理研究工作，一年多，原定是一年的时间，后面有一些工作又延续了一下，所以到1982年1月才回来的。
►黎：您在那里主要开展的是什么工作？
李：主要是进一步开展出国前已经开始的青蒿素类药物的抗疟作用原理研究，如叶酸代谢腺苷渗入实验、色素凝集实验均为阴性结果，仅口服给药对疟原虫超微结构的影响表明主要为膜的变化，故迫切需要进一步深入了解，究竟青蒿素对疟原虫如何作用的，与已知抗疟药物有什么异同，为阐明其作用原理以及解决复燃问题提供线索和依据。一年多的时间主要开展了下面几个方面的研究：
1.抗疟活动及毒性研究，采用N株鼠疟原虫，对小鼠进行四天治疗实验及毒性试验比较，结果证明青蒿素抗疟作用好、毒性低而对氯喹抗性株数疟原虫实验表明对重度氯喹抗性株有一定交叉抗性。
2.青蒿素及衍生物对鼠疟原虫糖代谢影响。
3.青蒿素及其衍生物对人体恶性疟核酸代谢的影响采用同位素氚标记核酸前提次黄嘌呤渗入实验。
►黎：您回来的时候，青蒿素指导委员会已经成立了？
李：开始成立这个青蒿素指导委员会之前，就是国际会议[1]之前那一段，从差不多从1977年到1981年这个中间[2]，那个时候办公室就是设在卫生部，就跟科教司他们一个办公室，周克鼎就在那里上班，到卫生部去上班。从523办公室撤销到青蒿素指导委员会成立中间有一个过渡，过渡期实际上张主任（张剑方）、小施（施凛荣）他们已经不承担这个工作了，就是周克鼎在管。办公室就搁在卫生部里面，周克鼎跟王秀峰两个人在同一个办公室，科教司的办公室，周坐在王的对面。青蒿素指导委员会是在1981年开完国际会议之后，WHO就建议我们中国成立一个指导委员会。它的一个主要作用，一个就是和WHO联系，另外一个就是组织国内的各个科研机构、学校进行青蒿素的研究。于是咱们中国就成立了青蒿素指导委员会，从科技部和卫生部、医药管理局就组成了。其中一个行动的机构，就叫秘书组，人不多，只有几个人，由周克鼎同志做秘书长。秘书组还有卫生部科教司成果处处长王秀峰、我们中药所的张逵副所长、我和山东中医药研究所的朱海这么几个人。
1981年疟疾化疗科学工作组第四次会议
►黎：周克鼎做这样的工作做好几年，才正式的作为青蒿素指导委员会的秘书长？
李：对，但是他那个时候可能本来是代表523办公室，延续下来来负责这个工作的。那个时候我们经常找的就是陈海峰，陈海峰是卫生部科教司司长，什么事情请示、拿主意都是找他。周克鼎在卫生部就找陈海峰，在医药管理局经常找沈家祥[3]（沈家祥那时候是医药管理局的总工程师），有时候也找金蕴华，金蕴华后来出国了。还有医科院的吴征鉴，再就是科技部社发司管这个工作的丛众。丛众可能是1984年调走了，后来接他的是陈传宏，后面又有一个更年轻一点的杨哲。陈传宏一直在社发司，做到司长，后来又调到成果办做主任。杨哲现在也是科技部的一个司长了。
那时候我记得老周（周克鼎）还经常到科技部社发司，那里也有一个办公室，本来这边陈海峰是司长，陈海峰到年龄退休后，由一个姓郑的女的管。因为1979年4月，他们让我汇报申请国家发明奖，是老周和那个处长，还有我三个人去的，是我汇的报。
为青蒿素申报国家发明奖做汇报
►黎：汇报什么？
李：评奖，评二等发明奖那一次，由科技部武衡主持，是“文化大革命”以后第一次评奖。当时由各个部委报，卫生部就报了我们这一个项目，一共有14个项目（据资料显示，当年申报的项目数是15个），其中卫生部只报了我们这一个项目。那个时候就是要我去做业务上的汇报。
►黎：在哪里？
李：在三里河的国家科委，14个单位都去轮着汇报的，有五个专家评。有黄家驷，卫生系统我就知道他，其他的我就不熟了，还有一个姓孙，由武衡主持。
►黎：评审专家不都是卫生部门的？
李：是评全国奖，不是评卫生部奖，不能只是卫生部的专家。
►黎：那是完全不一样的学科，怎么评？
李：国家大奖，卫生系统奖有卫生部的专家，也有别的专家参加。现在申请题目都是这样，不都是你卫生系统的专家来评。当时5个评审专家，汇报完了以后，他们可以提问题，然后再发表意见。发表意见时黄家驷没有表态，因为他是医学科学院的院长，所以也不知道他什么想法。我也没去跟他打招呼，因为他曾经是我们上医（现复旦大学上海医学院）的校长，也做过我们的副院长，我没跟他去打招呼，人家是专家打招呼不合适。
有一个人提出青蒿素可以得一等奖，另一位则说这老祖宗都有的，觉得一等奖也太高了。那他们就问黄家驷，由于他对这个青蒿素工作不了解，就不好发言。当时他就说我很难确定，没表态。这样等于只有一个专家支持一等奖，其他的有不同意见。后来当时会上武衡说，这样吧，说大家回去再考虑考虑，再找时间，征求专家的意见，然后就跟老周和卫生部的处长说，你们卫生部也回去讨论讨论，征求一下意见。后来就这样，当时就没定下来，那一天一共14个项目，得三等奖的最多。后来老周他们到处征求意见，在卫生部的科教司内部讨论，也征求了我们的意见。我们觉得当然应该得一等奖，后来卫生部的意见就是以一等奖汇报上去了。但是最后通知的时候，说如果得了一等奖，对国民经济有更大影响的那些奖就不好排了，好像一等到头了，所以得的是一个二等奖。我们当时觉得这个理由不充分，但是国家科委已经定了。当时在那14个中间，只有我们是二等奖，其他有的是三等奖，好像有的还没有评上。
►黎：那个时候是1979年？
李：1979年的上半年，我觉得好像是4月份那个时候。所以我就记得，中间那一段就是卫生部在管，不是523办公室管了，就转到卫生部这边。然后老周就在卫生部这边上班，后来社发司也管，那个女处长有时候也到，她也是一个老同志，也是在新四军里面待过，像陈海峰都是过去在新四军卫生部搞过工作。
►黎：那他们同时两个部门管，有侧重点吗？
李：侧重是卫生部。
青蒿素及其衍生物研究指导委员会（简称青蒿素指导委员会）期间的主要工作
►黎：麻烦您再讲讲青蒿素指导委员会的一些事情。
李：青蒿素指导委员会，我觉得他做了两件很重要的事情。一个是它使得我们过去研究的青蒿素和它的衍生物这一系列的药物，做到了与国际接轨。我们肯定了这些药物对疟原虫是高效、速效的药。但是要把他们按照国际标准开发成新药，这个就要按照国际的一套来，其中有大量的工作需要做，青蒿素起了很重要的作用。到1986、1987年，我们有四个青蒿素类的药被国家评为一类新药，青蒿素指导委员会起了很大的作用。
第二个很重要的，就是我国抗疟药真正走向国际，从复方蒿甲醚开始，到后来一系列复方的开发和应用。这些药物对疟疾的治疗和预防起了很大的作用，挽救了上百万人的生命，青蒿素类药物能够在国际上为人类的健康做这么大的贡献，都是在青蒿素指导委员会的努力下走向国际的结果。
1981年WHO也非常积极跟我们国家合作青蒿素，1982年的时候,WHO就请美国FDA派他们几个专家来就一起讨论，因为要把它开发成药，国际上是有一个标准和规范的，还有很多工作要做。但是我们国家还没有新药评审办公室，而且我们也没做过新药的开发。那么将来这个药要走向国际，怎么走就由他们来指导我们，因此就要定好计划，就是应该做哪些工作，分哪几个阶段之类的。
►黎：您当时刚出国回来，就在青蒿素指导委员会工作？
李：不，我还在我的科室，在我所里，我在科室搞业务。
►黎：那您是借调到卫生部那边做青蒿素指导员的工作还是其他方式？
李：不是，就是说这个指导委员会秘书，不是脱产的。包括张逵他们都不是脱产的，脱产的就周克鼎一个人，其他人都不脱产，有什么事情就召集大家来开个会。
►黎：后来青蒿素指导委员会办公室搬到中医研究院是怎么回事？
李：因为卫生部不可能给他一个专门的办公室，好多人一个房间。后来成立指导委员会以后，办公室就安排在我们招待所的地下室，有了专门的房间。有的屋还可以有几个床。所以那个时候李国桥、朱海和523办公室人员来北京出差就可以在那里住了。平时就是张逵跟周克鼎两个人在那比较多一些。就说这个组长单位就是卫生部，那个时候是谭云鹤[4]副部长来做指导委员会的主任。副主任是医药管理局的一个副局长，再有中医研究院的副院长唐由之[5]三个副主任。具体的秘书组一些事情，最高就是找到谭云鹤，有一些具体的事情就找唐由之，后来卫生部人事变动，陈海峰司长退了，后来是许文博[6]当司长。
►黎：就是陈海峰司长退了之后是吧？
李：陈海峰退了以后，就是那个许文博，那一次到南斯拉夫还是他带队一起去的。后来许文博年龄到了不做司长了，换了一个黄司长，又归那个黄司长管了。
1986年初青蒿素指导委员会抗疟药合作代表团在南斯拉夫访问，周克鼎（左四），许文博（左五），曾美怡（左六），李泽琳（右二）
►黎：青蒿素指导委员会与WHO的合作是怎么回事？
李：那时候我们国家就觉得青蒿素应该发展成为药物啊，只是研究而不能成药或不能拿出去是不行的。当时就通过WHO邀请了美国FDA的专家，根据国际药物标准帮我们制定方案来完善这个药物。以前我们国家也没有一个什么药物能拿出去，药品审批的程序也不正规。所以FDA的专家来了之后帮我们制定了计划，进行临床前研究，这包括三大部分——药效、毒理、药学，我们当时就提出来按照这个要求来完成三个——蒿素栓剂、蒿甲醚注射剂和青蒿琥酯的水溶性注射剂。然后我们就根据这个要求来组织力量，而且希望跟国外合作，因为跟国外合作我们才能打出去。1982年WHO派了一个官员，又请了一个美国FDA的调查员，还有一个人[1982年9月14日至10月2日美国FDA国际调查部调查员D. D. Tetzlaff先生，由TDR/CHEMAL的秘书P.I.Trigg陪同]到中国来。他们提出我们工厂的生产必须符合GMP标准，给我们制订了计划，说只有用符合GMP标准的工厂生产出来的青蒿素做毒理、药理、药理、药学试验，做出来的结果才是符合标准的，才能进一步按药发展。
1982年9月美国FDA检查员Tetzlaff（右二）在王大林（左一）、李泽琳（左二）和周克鼎（中）陪同下对昆明、桂林制药厂进行GMP条件检查，照片摄于桂林。
后来就是我和周克鼎还有一个上海医药工业研究院的一个同志，我们三个人陪着他们一起，先去的是云南昆明制药厂（他们生产蒿甲醚），然后去桂林（他们生产青蒿琥酯）。我们到了昆明以后，一看哪里符合GMP啊，连我们看了都觉得不像样。后来WHO的人一看我们根本不懂什么GMP，就把厂里面有关的技术人员啊领导啊都请来了，就讲什么叫GMP、包括哪些方面的条件，为什么要这样做，那一讲话对我们的教育很大。以前我们哪懂啊，那时候我做翻译，我真的学会了很多东西。然后他们说这个不行，你们这个厂不符合要求，然后准备去桂林，我们就事先赶快跟桂林通气，说你们要好好准备，去了以后那边比昆明还要好一些。但是他们一看觉得也不符合，桂林那边把生产过程也给他们看了，但是昆明生产过程也没看，就看几个房间。他们在调查过程中就跟我们讲，比如说做那个针剂，装瓶的房间的无菌等级一定要达到100级。厂里的人就说我们有，进来的空气就符合100级。他们就说那你们有没有检查那个公司生产的仪器是不是符合100级，还要有个东西来检测。桂林制药厂工作人员就说我们有，我们做细菌检查。然后他们就问你们细菌检查怎么做的，药厂人员就说我们在地上四个角都摆了培养基，多长时间看细菌生长情况。他们说你们空间没有检测那也不行，那边蒸馏出来的水到这边就要灌装成小的安瓿。然后他们一看外面那个管子的接头——因为那个地方远啊，管子一定要有接头——说你这种接头就不符合要求，因为按照这样在接头处就藏着热源，冲不走，应该反过来接。他们又回到车间检查，看看青蒿素生产双氢青蒿素要加多少量的钠硼氢。他们翻那个记录看，这次是加10公斤、后面是12公斤，他们就问为什么两次不一样，车间那个人说那是因为含量降低了所以我们就加得多一点了。然后他就说含量降低有没有做实验，又问改了这个配方是谁批准的。到化验室去看了，他们就问这些产品做了哪些细菌的检查，药厂人员回答做革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的检查， 他一看，发现用的方法是很老的方法，根本都不能用的。他又问这个室的主任是什么学历，结果一问是中专学历。整个过程中我们真是学到很多东西，后来他们觉得我们中国的药厂根本不符合GMP要求。这样做出来的药更不能符合要求，所以就建议我们跟国外合作。
►黎：当时建议合作指的是青蒿素指导委员会跟他们合作吗？
李：不是，是整个中国跟国外合作。因为一开始WHO就要求一个符合GMP要求的车间，这样生产出来的青蒿素才能开始那些药理、毒理等，后来桂林那边的考察结束之后，我也向卫生部汇报了。汇报完了之后卫生部就同意跟国外合作，因为这个最基本的不符合要求的话，根本不行。后来WHO就提出来跟美国合作，后来因一系列的问题最终也没有合作成。
►黎：合作没有成功，接下来呢？
李：那就只能我们自己开发，合作不成的话，我们在国内必须要把它开发出来，所以这样周克鼎和张逵他们两个人就跑到财政部弄的钱。还不错，弄了两百万，后来就组织大家来做。
►黎：这两百万是您已经回来了之后才弄的。
李：弄是他们去弄的。
►黎：就是说应该是在1982年之后。
李：回来以后，跟WHO合作不成，后来TDR-Chemal建议跟美国华尔特·里德陆军研究所合作，领导对这个合作也有一些看法，也有一些顾虑，后来由于种种原因也没成。于是我们自己开发，原来定的是三个药，青蒿素栓剂，蒿甲醚注射剂和青蒿琥酯注射剂。虽然我们与国外没有合作成功，但是在那个协商过程中我们学会了好多东西，本来我们一点不知道。我们国家又没有新药评审办公室，所以没有可提供指导的。因为请了美国FDA的专家来给我们定那个计划，怎么能够达到申报的标准，所以临床前三个部分要做哪些工作，我们就到清楚了，而且明白我们以前有些工作没有做。比如要做特殊毒性，一般来说，过去我们搞药理的人就做急性毒性和亚急性毒性，很少做特殊毒性。我们所过去没有做过特殊毒性，不过劳卫所他们做，因为他们要特别来检查一些东西有没有致畸、致突变这些作用，我们觉得也应该要做这个。后来我跟倪慕云两个到上海，与上海药物所一起商量，因为他们要做“三致”试验，我们也要做，所以这样我们就要分指标。我们做致畸、致突变这些方法，他们是建立致癌的模型和研究方法，后来致畸、致突变这个方法就在我们这建立起来了。建立起来我们就先做青蒿素，也做过蒿甲醚。
WHO曾资助一个人出去专门学这方面，派的就是上海药物所的姓刘的，他那时候到巴黎，我是1981年10月份的时候就从英国到法国去，法国一个教授请了曾毅过去，又请我从伦敦过去，在里昂的时候我还去看过那个上海药物所的人。因为里昂有一个WHO的研究中心，那个中心搞特殊毒性很厉害。后来我还去参观了他们那边的研究中心，他们铺那个培养皿都是机械化的，然后看那个菌落，做那个Ames试验。后来上海药物所的这个人还在日本待了半年，专门搞毒性研究。后来我们自己就把致畸、致突变的模型和研究方法建立起来了，因为劳卫所已有实验在做，肿瘤医院也有一部分，我们就跟这几个单位合作，派人去他们那里学习、合作。我们做青蒿素研究，工作量也还挺大的，做了以后就发现它对早期的胚胎还是有毒性的，先对雌鼠给药，交配以后检查是否有胚胎以及胚胎的情况，发现它有胚胎毒性。那就要分三段，要确定是胚胎形成的早期、中期还是晚期，又分开做实验。除了研究母代，还要研究对成年子代有没有影响。后来又要求对父代有没有影响。工作量很大，要做好多小白鼠的实验，又不能让它们生出来，最后一天处死了以后，分成两拨，有一拨要看它的骨头，把它的那些肌肉消化掉，骨头染成紫红，就像骨头标本那样的，然后就在显微镜下看，看胸骨有没有，剑突有没有。有一些致畸了，可能就没有剑突了，或者囟门有没有长拢，趾骨增加或减少等。通过这些实验，我们把特殊毒理的方法建立起来了。
►黎：比如这个方法建立起来是适合所有的药？
李：对，是适合每个药。
► 黎：那在这些做完了之后，开始新药评审，不是说栓剂是新药评审之后的第一个药？那当时新药评审制度制定的时候，你们有没有参与？
李：其他人参与的，新药评审办公室那几个人真好，主任叫朱燕，她本来就是中央药检所搞药理的，我们也认识。还有一个叫赵秀文，她们是同班同学，她后来从那里调去。她们很热情，但是又要求严格。就像这个胚胎毒，我们做了第一次的结果，都跟他们商量，她们说有一定的胚胎毒，你必须要做清楚是怀孕早期、中期还是晚期。包括到最后的评审，还找出我们问题来，因为这个药将来是怎么样，是打针还是口服，那么你做实验时，就要跟给药的方法一致，这就有一点麻烦了。我们做那个小白鼠的实验，发现能够抑制小白鼠里面的疟原虫，那小白鼠我们怎么给它栓剂，所以我们报的时候用的是小白鼠的材料，她们说不行。后来就规定我们一定要三个月之内要补完。那个时候大家的团结互助精神特别好，军事医学科学院（下文简称军科院）说他们那里有猴子，可以到他们那里去做。我就带几个人到军科院去，住在五所那里，像宁殿玺、焦岫卿都是他们带着我们一起做，但是栓剂他们没有做过，我们共同商量，共同做。然后我们把剂量组设计好，做成栓剂。给药的时候就把猴子这么绑着，然后搁进去都要轻轻的，不然它的括约肌一收缩，你就搁不进去的。要搁在那里，慢慢它适应了，括约肌松了，才慢慢推进去。推进去要拿手这么捂着，捂一会，里面也适应了，不会再滑出来了才行。
在药效学方面我们就已经用了很多种方法，体内的方法，体外的方法，还做了小白鼠的、猴子的不同类型疟疾的试验，后来也有对人的恶性疟实验。
►黎：那当时有没有考虑到专利的问题？
李：1977年结构公布了，必须一年之内才能申请专利。因为当时我国没有专利制度，一年之后就不能再申请专利了。像后来军科院跟诺华的合作他们就申请专利了。
►黎：那么现在全世界任何一个国家都可以生产青蒿素？
李：那是，没有专利谁都可以来生产。那时候只写结构但是我们中国根本就不能合成，1982年是那个罗氏药厂他们就把整个药物全合成，他们把整个合成过程都告诉我们了。后来1983年上海有机所也能合成了，但是这个只有理论意义没有实际意义。
►黎：没有实际意义是指效果方面吗？
李：不是效果，同样的东西效果是一样的。就是在合成的过程中因为里面有个过氧桥，这样的合成的过程中有危险，过氧化的过程搞不好就会发生爆炸什么的，而且还有毒，而且这样一个全合成成本也很高，还不如从草里面提取。
►黎：目前所用的青蒿素制剂以及后来的衍生物和复方里面的用药都是植物中提取的吗？
李：都是，这也是为什么诺华这些厂建在中国呢，现在主要还靠中国提取。青蒿素指导委员会成立以后还做了很多工作，比如整个中国的资源调查，昆明他们知道四川好，但是是不是只有酉阳那边的好呢？那个时候搞生药的就组织进行资源调查，比如说海南岛有些地方草挺好的，广西有些地方也挺好的，还有厦门的一些地方草叶还挺好的。北方的草因为日照时间短，产生很多的蜡质，一个本身含量少，另一个由于有很多保护性的蜡质，需要用很多的方法来把他们分离，所以北方的草就不太适合。现在建的一些厂主要就在南方，比如说湖南也有，江西也有。经过资源调查，然后还要按照美国FDA给我们提供的临床前的工作规范做一些工作，比如药物代谢。要做药代就要有含量测定方法，这个含量测定方法还挺困难的。所以后来又组织大家一起攻破这个关。WHO派了5个专家来给我们办学习班，讲高压液相、放射免疫等几种方法。然后我们分了5个研究所为主分头来攻关，最后一年吧，一年大家摸索的一些方法，最后确定了一个最好的方法。周克鼎他们到财政部去游说，后来给了200万，有了这200万，大家才正式可以很好地开始，当时的目标就是奔着这三个药到1986、1987年才做好，1984年我们国家才开始有新药的批准，这三个药也是到1986、1987年才批的。
1983年5月，WHO应邀派Dr. Horning教授夫妇等4位专家来华，在中医研究院中药研究所举办青蒿素及其衍生物体液测定方法药代动力学培训班。E. Horning教授（左三）、M.G. Horning教授（左五）夫妇与中方技术人员曾衍霖（左二）、曾美怡（左四）、于毓文（左六）、李泽琳（左八）等合影
由青蒿素栓申请新药证书而连带申请得来的原料药青蒿素新药证书
►黎：这三个药是由三个单位来进行的吗？新药证书是三个单位吗？
李：新药证书也不是说就只有三个单位，当时是一个协作组，比如说青蒿素栓剂，有我们单位、白云山制药厂和李国桥那里。李国桥差不多都参加了，因为所有的临床差不多都他们在搞。比如说青蒿琥酯吧，就只有刘旭，他是一个工程师，是他把它合成的。但是做临床前的那些工作，他们药厂根本没有这个条件，那就是青蒿素指导委员会来组织大家帮他，我们承担一部分——做它的特殊毒性，等于七八家一起完成的。我们单位承担他们的毒理的工作。后来发明人就算这八家吧。蒿甲醚呢就是上海药物所和昆明制药厂。
1991年青蒿素栓剂治疗疟疾的研究申报国家中医药管理局中医药科学技术进步奖申报书
►黎：为什么这三个药的新药证书属于多个单位？但是青蒿素的新药证书却只属于中医研究院中药研究所？
李：开始青蒿素只是作为一个原料来申请的，大家都不怎么重视。1985年的时候刚开始新药评审，当时等于是新药评审委员会组织了一批专家用这个来练兵啊，1986年的时候就正式评。当时新药评审办公室没有什么经验，一会这样一会那样。青蒿素栓剂主要是中药所的沈联慈做的，她是搞制剂的，我们就各个方面配合，李国桥他们那边做的临床验证。开始的时候我们就跟白云山制药厂协商好了，你们生产60%，我们自己的厂生产40%。后来新药评审办公室他们也没有经验，不太熟悉这些事情，当时规定说新药证书只能归研究单位，生产证书只能归工厂，后来青蒿素栓剂的生产证书就归白云山制药厂。后来变成我们自己也不能生产了，还保护他们七年，结果他们拿去他们也不好好生产，坑的我们不得了。后来第二个药，上海药物所那边也就有经验了，他们就说给他们利润25%。李国桥也有点经验了，他就建议说先跟药厂要一笔钱，当时我们也没有太多经验，也没多思考。上海药当时跟昆明制药厂合作的时候就先要了30万。桂林制药厂开发的青蒿琥酯本来就是自己的工程师合成的，后来他们就把我们基础研究的全部甩掉了，当然他们当时获得新药证书的时候也给各个研究单位分了一些钱，估计每个单位也就几百块钱，大家也不计较也就算了。军科院当时已经开始搞复方蒿甲醚了。
青蒿素新药生产批件
大概87年的时候，青蒿素指导委员会的这三个药都申请了新药证书，复方蒿甲醚后来也申请了新药证书。后来才涉及青蒿素的问题。当年将青蒿素作为原料申请的时候从来没有想过会发展到后来的那些问题，青蒿素栓剂最早申请新药证书，当时说做青蒿素栓剂，原料药必须申请，所以当时就把青蒿素作为原料药一起申请了新药证书。大家也从来没有想到后来的那些问题，比如蒿甲醚生产的时候，当时谁也没有想到说蒿甲醚生产过程中要使用青蒿素作为原料，而青蒿素原料药已经作为新药批给了中药所，结果就说昆明制药厂侵权使用了青蒿素。其实按理来说青蒿素作为原料批给中药所也有很多材料是别的单位提供的，比如申报青蒿素新药证书时的提取办法采用的就是人家云南的提取工艺。其实这个过程中有很多变化，国家的政策也在变化，本来很多制度都是在摸索阶段，当时这些政策也还不太成熟。这个新药的研究不像是一个化学物质的提取那么简单。
青蒿素新药证书
本文节选自2015年11月湖南教育出版社出版的20世纪中国科学口述史《“523”任务与青蒿素研发访谈录》一书中的一节，《科学春秋》获作者授权刊载，略有修订，图片大部分为后加。点击文末“阅读原文”可查看上篇。
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1981年10月6-10日，由联合国计划开发署、世界银行、世界卫生组织热带病研究和培训署特别规划赞助的疟疾化疗科学工作组（SWG/CHEMAL）第四次会议在北京举行，大会主题为“抗疟药青蒿素及其衍生物的研究”。这是世界卫生组织疟疾化疗科学工作组第一次在日内瓦总部以外召开的一次会议。
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根据卫生部机构设置表显示，1978，1979年卫生部下设的医学科学技术局下设有一处（计划处），二处（成果处），三处（技术交流处），五二三办公室，气管炎防治办公室五个部门。1980年开始医学科学技术局的机构设置已经没有五二三办公室，气管炎防治办公室两个部门。
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沈家祥（1921-2015），江苏省扬州市人。著名药物化学家，进行了氯霉素的全合成研究和生产开发，维生素、甾体激素类药物的合成研究和生产开发，以及天然药物合成等方面的应用基础研究。1949年获伦敦大学药物化学博士学位，并于同年回国参加工作。1999年当选中国工程院院士
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谭云鹤（1922-2014）男，四川万县（现属重庆市万州区）人。1939年加入中国*产党共**。曾任黑龙江省委副秘书长、秘书长、省委常委、省委书记处候补书记、国家卫生部副部长（1977-1984）、中国红十字总会常务副会长、*党**组书记等职。
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唐由之（1926-）男，浙江省杭州市人。中医眼科学家。1942年经唐云友人石瓢僧人引见，拜见上海中医眼科名医陆南山先生。在继承和发扬中医眼科金针拨障术和睫状体平部的手术切口研究方面成就突出，发明了白内障针拨套出术。为中国中医眼科的学科带头人，在中国外享有盛誉。
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许文博，1983年开始担任卫生部医学教育司当司长。
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