免疫调节剂在新型冠状病毒肺炎防治的应用和选择
新型冠状病毒（2019-nCoV）是一种先前尚未在人类中发现的新型冠状病毒，迄今尚无有效抗病毒药物。由于人体对其并不具有免疫作用，其结果一是普遍易感，二是免疫发病机制较为关键。当人感染后存在两种情况：一方面，对于人体免疫力强的人来说，可能会引起全身过强的免疫反应，并因急性呼吸窘迫综合征和脓毒症休克等甚至死亡。这个机制被称为免疫致病性，即病毒刺激免疫，让免疫系统攻击自身。按照一般的经验，对于此类病人，可考虑使用肾上腺皮质激素（简称激素）治疗。另一方面，对于人体免疫力较弱的人来说，不仅易感性极高，而且病情重，病死率高。从目前的情况看，大概约72%的感染者是超过40岁的人群，男性感染者占64%，40%的感染者本身还有其他疾病，包括慢性肺部疾患、糖尿病、高血压等。因此，对于老年人等体质较弱的人，或有基础病的人群，如慢阻肺、哮喘、糖尿病患者等，需要格外提高警惕。此时，既要避免引起全身过强的免疫反应，还要提升免疫力较弱人群的免疫功能，相较于单纯应用免疫增强剂或免疫*制剂抑**而言，免疫调节剂更为适用。
免疫系统的细胞组成、免疫细胞间的相互关系、细胞和细胞因子网络之间的相互作用，维持其功能状态的相对稳定，这种现象称之为免疫稳态（immune homeostasis）。机体免疫系统与病毒的相互作用结果，决定了不同的临床结局。病毒感染后，机体可产生特异性和非特异性的免疫反应。特异性作用为产生病毒特异性CTL，特异性地识别和裂解病毒感染的细胞，产生病毒特异性抗体，中和细胞外的病毒颗粒。据美国疾病防控中心（CDC）数据显示，自2019年秋季以来，美国暴发乙型流感，生病人数超过1千万，住院人数为14万，死亡人数估算为8200人。CDC主任罗雷德·菲尔德博士（Dr. Robert Redfield）在CBS电视采访中提到，“免疫是我们消除疾病最重要的工具之一，它也是我们对抗流感最重要的工具”。对于2019-nCoV来说，若能像流感那样接种疫苗，使人体获得特异性免疫，那是再好不过了。然而，遗憾的是，2019-nCoV疫苗虽然目前正在积极研发中，但是显然无法很快应用于临床。非特异性免疫反应是不针对任何特定抗原，而是全面提升机体的免疫抗病能力，其中包括NK细胞引起的病毒感染细胞的裂解和NK细胞分泌的γ干扰素对病毒复制的抑制等。值得注意的是，病毒通过不同的机制逃避免疫系统的攻击而持续感染。T细胞耗竭是以T细胞功能的逐渐损耗和应答细胞数量的缺失为特点，通常发生在抗原持续感染条件下。由于病毒感染的清除和持续感染涉及细胞因子、抗原提呈细胞、效应细胞和调节细胞之间的相互作用及其形成的免疫环境，故应用增强和调节免疫系统功能的细胞因子如IL-2、IL-12、干扰素和GM-CSF等，降低调节性T细胞的功能，阻断Treg对树突状细胞和效应细胞抑制作用的途径，提高DC和CD4T、CD8T细胞的功能是防治疗多种病毒感染的有效手段。
由此可见，对于老年等体质免疫较弱的人使用免疫增强剂有一定的好处。不过，机体内的免疫反应是一把“双刃剑”。也就是说，这种免疫反应一方面具有清除被感染细胞内的病毒的作用，而另一方面，过度的免疫反应同时也会造成患者肺组织自身的免疫损伤。2020年2月7日凌晨，武汉市中心医院、曾因在同学群发布2019-nCoV疫情信息而遭训诫8人之一李文亮医生抢救无效，不幸离世，年仅35岁，正值壮年，他的英年早逝，一方面是因为他一直负责的一位患者是华南海鲜市场的商人，是一代传染源，病毒载量较高；另一方面可能源于炎症风暴的影响。有的2019-nCoV肺炎（NARS）病人早期并非凶险发病，但后期会突然加速，因炎症风暴造成免疫细胞的过度损伤，病人很快进入一种不仅限于肺部的多器官功能衰竭的状态。如果病人处于这种状态，体外膜肺氧合治疗（ECMO）也不能挽救他们的生命。因此，在对NARS患者的治疗中，应根据其肺部病理损伤的不同阶段以及自身的免疫反应状态制定合理的治疗方案，即当患者的肺部细胞免疫反应剧烈时，适时地应用足量短疗程激素治疗是很有必要的，但随着“细胞激素风暴”的消退，免疫调节及增强治疗则显得尤为重要，这在NARS第五版最新指南亦有提及。
那么，有哪些免疫调节剂可以使用？已知免疫调节剂治疗对病毒较弱，或无直接作用，只是通过调节免疫，增强机体清除病毒的作用，成为辅助治疗的方法之一。按照第五版诊疗方案，可试用α-干扰素雾化吸入。2003年，在SARS全球暴发期间，加拿大多伦多的一项临床试验研究表明：与单独接受糖皮质激素治疗相比，联合IFN-α治疗可快速恢复肺部放射影像学异常和更好的实现血氧饱和。值得注意的是，由于治疗时间短至10天，患者对IFN-α治疗的耐受性良好，不良事件较少，且未见病毒相关症状加重现象。国内有一些小范围的临床研究，在小儿急性毛细支气管炎（呼吸道合胞病毒）、病毒性肺炎（含流感病毒及冠状病毒）、手足口病（肠道病毒）等患儿，雾化IFN-α对改善临床症状、缩短病程有效，且安全性和耐受性良好。胸腺素α1（胸腺珐新）是人工合成的28个氨基酸组成的多肽，能调节T淋巴细胞的活性而提高细胞免疫功能，促进正常人淋巴细胞产生干扰素。有研究报道，加用胸腺珐新治疗慢性乙型肝炎（CHB）更有助于提高抗肝纤维化效果，逆转肝纤维化、保护肝脏，起到延缓病情进展的作用。此外，有研究显示，胸腺珐新可能通过影响肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-10表达，调节机体炎症反应。因此，加用胸腺珐新发挥增效抗肝纤维化的作用，除了与其能有效调节CVHB患者外周血T细胞亚群有关外，还能明显抑制机体炎症反应密切相关。胸腺五肽为胸腺素的5肽制剂，作用同上，但半衰期很短。小牛胸腺素因作用较弱，且有引起克-雅病（动物称为疯牛病）可能，已经基本淘汰。由军科院研发的脾氨肽口服*干粉冻**（复可托），系从健康猪脾脏中提取的平均分子量3500的小分子多肽，可提高人体的免疫力。主要对T细胞介导的细胞免疫发挥作用，T淋巴细胞来源于骨髓中的造血干细胞，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。这种通过传递免疫信息，增强CTL应答的方法，几乎没有不良反应，已经广泛应用于各科免疫低下病人的治疗，效果满意。有报道发现，脾氨肽口服*干粉冻**有调节免疫、抑制病毒复制的作用, 治疗CHB有较好疗效，为CHB的治疗提供了新的途径和方法。我们将其应用于CHB病人的辅助抗病毒治疗，也获得良好疗效。湖南省儿童医院肝病中心李双杰等报道，巨细胞病毒感染患儿使用复可托治疗3个月后，CD4+、CD4+/CD8+升高较对照组更明显，大多患儿的CD4+/CD8+趋于正常，临床总有效率高于对照组，病毒载量的转阴及下降情况均优于对照组。认为其作用机制可能与其纠正巨细胞病毒感染时的 T 淋巴细胞亚群失衡，改善细胞免疫功能有关，触发和增强了儿童细胞免疫功能，病毒复制受到抑制使得其载量下降并转阴，从而达到临床治疗效果。南京市儿童医院感染疾病科于毅教授指出，该药能刺激免疫细胞分泌细胞因子，使机体的白介素（ IL-2） 和 γ-干扰素 （ IFN-γ） 水平增高，使诱导 Th1介导的细胞免疫增强；使免疫学指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8 +、IgG、IgA 均明显升高，在患者机体内环境上能增强细胞免疫功能，解除免疫抑制，促进免疫平衡，达到抗病毒的作用。这些资料提示，也有可能将其应用于NARS的免疫调节治疗。随着病毒传播，易感人群包括免疫低下、老弱病残和儿童发病率相对上升，重症病人比例增高，免疫预防也显得非常重要。
总之，新近资料提示，NARS的重病病例组成以免疫低下者为主。有鉴于此，初步治疗经验是，适合使用肾上腺皮质激素治疗者不多，且不宜过长和过大剂量。而对于免疫调节剂的应用显著增加，并取得一定的成功经验，值得进一步研究总结。此外，近期内值得探讨的免疫调节剂，个人认为还应包括人类单克隆抗体，因为SARS或MERS的衣壳蛋白抗体结构较为保守，是可以用于2019-nCoV的。此外，随着大批NARS病人康复，其恢复期血清含有多量特异性抗体，这种抗血清可望立即对急性感染的高危人群产生有效反应。其间，不同方法的联合防治包括与新的潜在抗病毒药物联合应用也不失为良好选择。