摘要
朱春颖、叶国芬、刘敏慧、夏燕、肖志慧、王波
通讯作者：叶国芬
高博医学（血液病）上海研究中心，
上海闸新中西医结合医院
目的：对造血干细胞移植术后患者发生营养不良的现状及其影响因素进行系统综述，为早期识别营养不良高危因素，制定有效干预提供参考。
方法：计算机系统检索 Medline、EMbase、Cochrane Library、知网、万方和SinoMed数据库，收集造血干细胞移植术后患者发生营养不良的现状及影响因素的相关研究，根据纳入排除标准筛选文献、提取相关资料及质量评价结果，并对文献进行定性分析。
结果：共纳入12篇文献，分析纳入研究结果显示，目前造血干细胞术后患者营养不良的发生率仍较高，且评估工具多样化，其影响因素有人口学因素、移植方式和治疗、营养支持方式和身体健康相关因素等，但有些因素的作用仍存有争议。
结论：现有针对造血干细胞移植术后发生营养不良的因素仍存在争议，且纳入研究样本量较小，今后需加大样本量，多中心数据分析。
关键词：造血干细胞移植；营养不良；影响因素；系统综述
据报道，2018年有174250例患者被诊断为血液肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。每年大约有20000名患者需接受造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）[1]。几乎所有的患者都在异基因HSCT后4~6周内体重减轻，平均体重下降4%~7%，25%的患者甚至超过10%[2]。目前，营养不良被广泛认为是接受异基因HSCT血液恶性肿瘤影响生存的独立预后因素[3]，并且降低生活质量，延长住院时间[4, 5]。营养不良发生的影响因素来源于多方面，目前对其影响因素的研究探索较多，但研究结果存在争议，本研究对相关研究结果进行系统综述，以总结营养不良发生的影响因素及现状分析，为今后制定综合性干预措施，早期干预，预防营养不良的发生提供依据。
一、资料和方法
1.1 检索策略
以“Hematopoietic Stem Cell Transplantation”/HSCT、malnutrition/
denutrition/undernutrition/nutritional deficiency为检索词在Medline、EMbase、Cochrane Library数据库进行检索，以“造血干细胞移植”、“营养不良”、“营养缺乏”为检索词在知网、万方和SinoMed数据库进行检索，检索时间为2010年1月1日到2020年7月31日。
1.2 文献纳入标准
①研究对象：造血干细胞移植术后年龄大于18岁的患者；②研究内容：与造血干细胞移植术后营养不良的现状、影响因素等有关；③研究类型：描述性或相关性研究；④发表语言：中文或英文。
1.3 文献质量评价
本研究对文献质量评价采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）推荐的横断面研究评价标准，包括11项内容：①是否明确了资料的来源（调查，文献回顾）；②是否列出了暴露组和非暴露组（病例和对照）对纳入及排除标准或参考以往的出版物；③是否给出了鉴别患者的时间阶段；④如果不是人群来源的话，研究对象是否连续；⑤评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况；⑥描述了任何为保证质量而进行的评估（如对主要结局指标的检测/再检测）；⑦解释了排除分析的任何患者的理由；⑧描述了如何评价和（或）控制混杂因素的措施；⑨如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；⑩总结了患者的应答率及数据收集的完整性；⑪如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。若项目被评估为“否”或“不清楚”，项目评分为0分；评估为“是”，项目评分为1分；根据总分为0~3分、4~7分、8~11分为低、中、高质量研究，本次研究不纳入低质量研究。对符合纳入排除标准的文献按照澳大利亚循证保健中心（Joanna Briggs Institute, JBI）对描述性研究的文献质量评价标准评价文献质量[6]，根据文献质量评价结果，剔除总体质量为低的文献，最终纳入并分析12篇相关文献，其中高质量文献为1篇，中等质量文献为11篇。
1.4 数据整合
由于研究中与人群、预测变量、预防性干预有关的临床异质性较高，以及营养不良的结局变量所用的评价指标存在差异性，并且本研究旨在找出风险因素，而不是量化某一特定因素与HSCT术后患者营养不良发生发展之间关系的影响程度。因此，本研究采用叙事综合的方法进行数据整合。
1.5 质量控制
全面系统根据检索方法进行检索，严格按照文献研究纳入标准筛选文献，有两位研究者独立评价文献质量，当两位意见不一致时，由第三名研究者评价。
二、结果
2.1 文献检索结果
以本文设定的文献检索策略，总共检索到1176篇文献，按照纳入排除标准逐层筛选，12篇文献进入本文分析。文献筛选流程见图1。
2.2 文献基本特征
本系统评价共纳入12篇文献，样本总量为933名，每篇文献的样本量变化范围为35到160。研究人群地包括中国、法国、德国、埃及，巴西、日本、阿根廷、韩国，研究类型包括队列研究、回顾性调查研究等，详见表1。
2.3 文献质量评价
本次系统评价对12篇纳入文献美国卫生保健质量和研究机构推荐的横断面研究评价标准，11篇纳入文献评价质量等级为中质量研究，1篇为高质量研究，所有纳入研究资料来源明确，但很少文献报告了掩盖研究对象情况、研究质量控制和混杂因素的控制措施等，没有文献报告缺失数据的处理方法，详见表2。
2.4 HSCT营养不良评估工具
HSCT术后营养不良评估工具来源于多方面，本研究纳入研究所采用的营养不良评价指标有多种类型，包括NRI[2, 14]、BIA[2]、体重[7, 11, 15]、上肢肌力[2]、相位角[7]、BMI[7, 8]、SGA[7, 16]、PG-SGA[8-13, 17]、前白蛋白[10, 17]、血清白蛋白[16]、白蛋白[14]、人体成分测量和人体学测量指标[11, 17]等，其中PG-SGA应用最为广泛，详见表1。
2.5 造血干细胞移植术患者营养不良发生率
多篇纳入研究[7-11, 13, 17]调查分析了入院时患者营养发生率，最低为3.7%[13]，最高为94.3%[9]，其差异性较大，分析其原因可能与各国医疗现状不同，其营养干预措施存在显著的异质性等有关，且研究样本量较小。多研究发现[8, 11, 13, 17]，移植后患者营养不良发生率显著上升，随着时间的延长，其发生率逐渐下降，但仍需营养支持相关干预措施，详见表1。Brotelle等[2]经过长期随访（平均随访时间为56.4个月），研究发现随访结束时营养不良发生率为20%。但鉴于其他研究中仅观察了术后短期时间内营养情况，也建议今后的研究可适当延长随访时间，观察其营养长期状况。
2.6 影响造血干细胞移植术后患者营养不良的因素
2.6.1 人口学因素
纳入研究结果关于患者性别[9, 11]、年龄[9, 10, 18]等因素对患者营养不良的影响尚无统一结论。纳入研究[9]发现男性、年龄小于60岁的患者营养状况较其他人群更严重。贾艳雪等[11]也发现移植早期男女体重、非脂肪变化存在差异性，尤其是在移植后30天男性体重丢失比例远大于女性，男性比女性更容易出现营养问题，随着移植时间的延长，男性可能比女性营养不良恢复得更快，但还需要进一步验证。同样的，张冰花等[19]在儿童人群中也发现异基因造血干细胞移植患儿腹围变化与性别有关。因此，建议今后的研究可延长随访时间，并且将性别因素考虑进去。然而研究结果也发现年龄越大，前蛋白水平越低[10]，营养不良发生风险越高[18]。研究也分析可能由于不同诊断与年龄有关等影响，可能会间接受到诊断疾病的影响，因此未来可通过分析单一病种的HSCT术后患者营养不良发生的影响因素进行明确和辨别。
2.6.2 移植方式与治疗
有研究发现移植方式[10]、预处理期间激素使用情况[10]对患者预处理开始后第2周前白蛋白水平的影响有统计学意义。分析其原因可能为无关供者移植和单倍体移植的患者预处理期间均会使用甲泼尼龙等激素抑制免疫功能，激素的应用会使患者食欲增强，摄入量增加，从而导致前白蛋白水平偏高。但也有研究移植类型（自体和异基因移植）对体重减少以及PG-SGA得分无统计学差异性[13]，异基因HSCT术后患者体重减轻及体重下降百分比虽多于自体移植，但无显著性差异，另外接受异基因HSCT治疗的患者与接受自体HSCT治疗患者相比，平均卡路里和蛋白质摄入量较低，可能潜在影响其营养状况[15]。
2.6.3 营养支持方式
纳入研究发现单纯接受肠内营养支持的患者前白蛋白水平最高[10]，分析其原因可能是这些患者本身存在的影响其营养摄入的症状较少或程度较轻，患者消化吸收功能尚可，仅接受肠内营养就能使营养状态得到明显改善，而对于单纯接受肠外营养或联合使用肠内肠外营养的患者可能本身营养状况就差，并且营养制剂的种类、剂量以及营养支持的介入时间等不规范或不及时未能使其营养状态得到及时的改善。这与Baumgartner等研究结果[20]一致。但也有纳入研究未发现在住院期间接受人工营养或蛋白质和蛋白质的营养状况与异基因HSCT术后的营养状况之间的关系[2]，因此还需要进一步相关研究进行分析和验证。
2.6.4 医源性并发症
纳入研究发现急性GVHD和厌食症是导致营养不良的主要因素[7]，共病指数>0、发热>1周以及共病指数>0和存在≥Ⅱ级急性GVHD对其营养状况有显著影响[8]。住院时营养不良倾向于增加异基因HSCT后营养不良的风险[2]。研究发现，住院期间几乎所有患者均出现恶心症状，96.6%患者出现呕吐症状，93.2%患者出现黏膜炎症状等均会影响营养摄入[21]。国内研究者分析发现HSCT后营养困难的原因主要恶心呕吐、口腔溃疡、放化疗可致口腔干燥、移植后食管炎、腹泻、味觉改变和心理因素[22]。急性GVHD可通过食物摄入或营养摄入直接影响营养状况[7]。其他可能的解释包括高代谢导致的负能量平衡、移植后第一年身体活动减少[23]；如皮质类固醇和免疫*制剂抑**等药物对骨骼肌的分解作用；感染及由此引起的食欲不振可能会加剧高分解代谢，进而导致身体营养储备的耗竭[8]，另一方面发热会使迷走神经兴奋性降低，胃肠蠕动减弱，消化液生成和分泌减少，从而影响消化吸收，加重营养不良。
三、讨论
3.1 造血干细胞移植术后营养不良评估工具的选择
PG-SGA是作为癌症患者的有效工具，分为两部分：第一部分由患者填写，包括体质量变化、过去和目前的饮食摄入情况、与饮食摄入相关的症状、身体状况；第二部分由医务工作者填写，包括可以影响营养状况的疾病、代谢状态及体格检查情况[10]。PG-SGA有一个完善的问卷和一个数字评分，让我们能够准确地反映营养状况的变化，评分越高，营养状况越差，将患者分为三类：营养良好(A)、轻度或中度营养不良(B)和严重营养不良(C)，当评分超过4分建议进行营养干预[9]。研究发现通过应用PG-SGA对异基因HSCT患者入院日、第30天和第180天的营养状况进行评估测得营养不良的发生率分别为4%、72%和48%[8]，因此表明了应用合理的营养状况评估工具对其进行早期评估，早期发现并进行有效地措施干预可能会改善患者的营养状况，进而改善其预后。国内研究者将SGA评价结果与血清白蛋白进行比较显示两种方法无统计学差异[24]。有研究将BMI作为HSCT术后患者的营养评价指标，但BMI并不总是这类患者可靠的营养评价工具，敏感性低。研究也发现移植后30天BMI正常范围的患者仍需实施营养干预（PG-SGA评分≥4）的比例占到50%[11]。
另有研究将FFM[2]、FM[2]与BIA[2]作为营养状况评价指标，研究也发现FFM的降低比体重减轻或BMI更敏感地反应住院时间[25]，但还需前瞻性或纵向研究以评估异基因HSCT术后FFM下降对预后的影响以及潜在纠正措施的效果评价。Sagou等[14]将NRI作为营养评价指标，NRI的计算方式为（1.519*血清白蛋白）+（41.7*当前BW/IBW），营养不良的危险分层为：正常风险（NRI≥100）、轻度风险（97.5≤NRI≤100）、中度风险（83.5≤NRI＜97.5）、高度风险（NRI<83.5）[26]，根据研究一般将NRI＜97.5作为临床营养不良的提示[18]。目前有许多营养评估指标，如血清肌酐和血尿素氮、血浆白蛋白和前白蛋白以及人体测量指数[27]。BIA法检测人体成分，估算人体肌肉、脂肪等不同成分的比例，是一种有效地监测营养状况的分析方法[28]。虽然对严重脱水、水肿患者的评价结果存在差异性，但BIA用于移植患者的临床营养指导还是具有较大的参考价值，可以将其作为其他营养评估措施的有力补充，有助于进行精准干预。然而这些指标中有许多局限性，例如检测效率低、特异性低和预测值降低[29]。也有研究指出虽然血清白蛋白是最常用的营养指标，但由于其半衰期较长，且受应激和疾病的影响，因此被认为是营养状况的非特异性指标[30]。
3.2 现有研究局限性和不足
本研究通过分析纳入研究质量及内容，发现现有相关研究仍有局限性和不足之处：①纳入研究样本量均较小，最小的样本量为35例，难以说明其结果的科学性；②目前相关研究仅考虑了部分因素作为自变量，缺乏患者及家属相关因素，如知识和态度等；③纳入研究大多并未考虑评价者主观因素对结果的影响，未描述为保证质量而进行的评估，混杂因素的控制，解释分析中如何处理丢失数据等，因此其质量还有待进一步提高。
3.3 本研究的不足
由于纳入文献异质性较大，样本量的差异性较大，因此不适合进行定量分析，本文仅报告了定性分析的结果。其次，本文并未纳入质性研究有关患者及其家属的主观影响因素的分析，如郝素娟等[31]通过质性研究探讨造血干细胞移植期间患者饮食质量的影响因素，包括造血干细胞移植期间患者的饮食质量受疾病治疗、患者个人因素以及支持系统三个层面的影响。最后，本文仅纳入了中文和英文文献，其他语种发表的重要文献研究可能并未纳入分析。
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*本文转自《上海护理》2021，21（12）
内容来源 | 高博上海护理部
排版 | Frankie
审核 | 高博上海护理团队