真的有一种药物可以治愈癌症吗？
如果有，那么很可能就是肿瘤免疫药物。
随着2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”，业界普遍认为：肿瘤免疫治疗是癌症领域最具突破意义的创新疗法。最知名的例子是，美国前总统卡特在晚期黑色素瘤已经扩散到肝部和脑部，在使用一种肿瘤免疫药物之后，肿瘤神奇般地消失，目前没有复发迹象。
过去几年，最早开始研发通过增强人体免疫系统来抗癌的药物的公司——百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb,BMS）已经成为行业最被关注的公司之一。
现有的肿瘤免疫药物，主要通过抑制通路中相关靶点（又称免疫检查点）的活性，如CTLA-4、PD-1等，令免疫系统发挥其应有功效，帮助检测和攻击癌细胞。
2011年，BMS推出了全球首个获批上市的肿瘤免疫治疗药物抗CTLA-4*制剂抑**Ipilimumab。2014年，抗PD-1*制剂抑**Nivolumab在全球上市，在临床上证实能够显著改善癌症患者的长期生存率。目前，BMS正在进行或计划中的注册试验的肿瘤类型多达14种。值得一提的是：Nivolumab有5个临床试验都因为提前达到了临床试验终点而得以提前终止。短短两年当中，Nivolumab在美国获批用于治疗10个适应症。
如果说放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射，从而使杂草干枯，那么免疫治疗就好比往土壤里添加除草肥料。这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康，但土壤中肥料过多也可能会对花园造成损害。
2017年4月8日，CSCO中国首届肿瘤免疫治疗高峰论坛上，BMS的中国开发部负责人阮卡淳（Katrin Rupalla）博士做了报告。今年是她加入制药业的第三十个年头，在接受南方周末记者采访时，她更为欣喜的是，“随着肿瘤免疫治疗时代的到来，我们将进入肿瘤治疗的黄金时代”。
（受访者供图/图）
并非对所有肿瘤有效
南方周末：为什么说现在是肿瘤治疗的黄金时代？
阮卡淳：这是全球的科学界的一致共识。从最开始的手术治疗到上世纪70年代化放疗，再到上世纪90年代初开始的靶向治疗，传统的肿瘤治疗方式都有各种各样的局限性。手术创伤大，化疗有较高的细胞毒性，而靶向治疗针对患者群则非常有限，特别是随着时间推移，当患者出现转移灶时，长期的总生存率并不乐观，所以我们一直在找更好、更有效的替代方案治疗癌症。现在诞生的肿瘤免疫疗法，不仅对早期癌症有较好的效果，更重要的是能够在中长期获得良好的生存率，这也是所有医生的梦想。如果能看到患者在接受肿瘤免疫治疗十年后，可以不受癌细胞干扰而正常生活，就是医生最大的欣慰了。
南方周末：免疫治疗并不新鲜，国内也有应用，各种免疫治疗有什么区别吗？
阮卡淳：免疫治疗的方式主要分为主动和被动两种。前者直接作用于患者自身免疫系统，它有三种作用机制：首先是细胞因子的治疗。这种诞生于90年代的疗法，并未让患者的存活率得到显著提高。第二种是治疗性疫苗，三期临床试验结果均显示其在提升生存率方面，与现有的治疗方式相比，没有实质性提升；最后是我们要说的肿瘤免疫治疗（I-O），已经在国外获批上市的抗PD-1*制剂抑**及抗CTLA-4*制剂抑**被证明可以显著提高生存率。而在被动免疫治疗方面，包括过继细胞输注（CAR-T），中国在这个领域的创新一直走在前面，但目前尚未有获批上市的CAR-T药物或疗法。不少临床研究数据证实这种疗法效果不错，但长期生存率还有待跟踪，主要的障碍是CAR-T治疗的扩展性非常有限，只能针对有限人群进行有效治疗。
南方周末：那肿瘤免疫疗法可以治疗所有的肿瘤吗？
阮卡淳：并不能这么说。效果比较好有肺癌、膀胱癌、霍奇金淋巴癌、黑色素瘤等。但对结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌则效果比较差。不过，至少现在我们知道单药对一些癌种是没有用的，也是进步。所以不能盲目使用肿瘤免疫治疗。
南方周末：为什么会这样？
阮卡淳：因为在一些肿瘤上几乎看不到任何免疫细胞，免疫系统无法识别这些肿瘤细胞。我们首先需要了解为什么有些免疫细胞进入体内后不能灭杀肿瘤细胞，了解这些机制后再想办法产生免疫反应。因此，可以通过联合治疗克服免疫系统无法识别的障碍。
南方周末：联合治疗是否会增加细胞毒性和人体的副作用？
阮卡淳：任何一种治疗，只要联合就会增加细胞毒性。基于我们现有的数据，可以通过不同方法来降低细胞毒性的问题：一是扩大两种药物的使用间隔期，或者是调整剂量，比如调小抗CTLA-4*制剂抑**剂量，增加抗PD-1*制剂抑**剂量。
中国尚未获批
南方周末：目前，肿瘤免疫治疗在国际应用的情况如何？中国和国际相比有哪些差距？
阮卡淳：从我们的研发日程来看，作为全球第一个上市肿瘤免疫药物的公司，尽管BMS希望能够在很早的阶段就将中国患者纳入，但以前中国内地的药物审批流程相对比较漫长，时有滞后的情况发生。在美国目前已经有抗PD-1*制剂抑**的10个适应症获批，而中国尚未有适应症获批。
南方周末：中美的肿瘤发病率和生存率有很大的不同，你如何看待这种差异？
阮卡淳：中国的某些癌症的发病率要高于世界其他地方。在中国，最为高发的是肺癌、肝癌和胃癌等，而在全球则是乳腺癌和前列腺癌。2015年，中国癌症患者的5年生存率约为36.9%，而在美国这一数字达到67%。针对中国发病率比较高的肿瘤，我们会进行针对性开发和研究。肺癌是我们最关注的领域，考虑到中国肺癌患者EGFR突变的比例比较高，我们会针对这些患者开发具有针对性的治疗方法。此外，针对肝细胞癌的三期临床也已经开始，接下来还会开展胃癌方面的研究。
未来的挑战
南方周末：其实大家都看到了肿瘤免疫在未来的潜力，多个本土企业也都在开发这类药物，竞争是否过热？
阮卡淳：对患者来说，竞争是件好事，对于科学发展也是好事。免疫治疗药物的最大获益体现在长期生存率上，但这毕竟是一种全新的治疗手段，迄今为止才4年时间，我们还需要做很多科学研究，来了解背后的原因。
南方周末：免疫检查点非常多，为什么大家都扎堆关注PD-1和PD-L1？
阮卡淳：从生存率来讲，作为单一药物的治疗，抗PD-1*制剂抑**对生存率有着最为显著的疗效。但即使这样，黑色素瘤患者的应答率也只有40%；也就是说通过单一药物抗PD-1*制剂抑**，仍然有60%的患者没有应答，尽管应答率已经很高了，但依然有患者没有应答。
南方周末：开发出更多有效的肿瘤免疫药物还有哪些挑战？
阮卡淳：我们主要面临两方面的挑战：一是，选择正确的患者，我们需要知道哪些患者对于新药物应答较好，可以从中获益，而哪些患者不能。二是，我们有众多强大的新化合物在研产品线，但其中哪些可以真正提高患者的总生存率，则需要大量的数据来检验、证明。一般来说，从药物发现到到达患者手中，平均需要10年时间。如果癌症药物能够显示非常显著的实质性疗效，那整个周期会缩短，可以提早上市。
南方周末：你认为免疫治疗最终能攻克或治愈癌症吗？
阮卡淳：这是我们的目标，也是我们的梦想，但就目前来看，我们还不能说轻易说癌症能被治愈。