作者：
王 静 (云南省第一人民医院)
刘湘源 (北京大学第三医院)
第一作者简介：王静，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，毕业于中南大学湘雅医学院，现为云南省第一人民医院风湿免疫科副主任，云南省医学会风湿病学分会第四届委员会委员兼秘书，云南省医学会风湿病学分会第三届委员会青年委员会秘书，云南省医师协会免疫吸附学术专业委员会委员，云南省转化医学学会肾脏病分会委员，云南省高层次卫生计生人才后备人才。主持国家自然科学基金1项，参与完成国家自然科学基金2项，主持省厅级科研立项3项，以第一作者发表SCI论文8篇。
病例介绍
- 患者，女性，33岁，身高：163cm，体重：53kg，BMI：19.9
- 主诉：结婚5年，不良妊娠2次，未生育，不良妊娠2次。
- 第1次：怀孕方式：自然怀孕，妊娠结局：死胎，妊娠并发症：孕26周胎盘早剥，胎儿畸形：无，胎儿染色体：未做
- 第2次：怀孕方式：自然怀孕，妊娠结局：自然流产（孕8周，有胎心胎芽），妊娠并发症：无，胎儿染色体：未做
- 体格检查：甲状腺不大，无触痛，余未见明显阳性体征。
- 既往治疗方案：无
- 风湿免疫相关症状：无
- 平时生活习惯：无吸烟史，无饮酒史，平时生活规律，未规律运动。
- 婚育史：结婚5年，未育。
- 配偶情况：体检正常。精子常规：正常。同型半胱氨酸：未做。
- 叶酸代谢基因：未做。染色体：正常。
- 既往史：无
- 过敏史：无
- 家族史：无特殊情况
- 月经史：15岁月经月经来潮，平时月经规律，周期28-30天，每次持续3-5天，量正常，无痛经。
不良妊娠相关检查
- 一般项目：血常规、肝肾功能、尿常规、抗乙肝病毒五项、抗HIV抗体、抗丙肝病毒抗体均正常。
- 免疫相关：抗核抗体ANA1：80阳性（着丝点型），抗着丝点抗体B（CENP-B）：++，抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA：阴性；抗内皮细胞抗体AECA：阴性；经典抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体和狼疮抗凝物）：均阴性；非典型抗磷脂抗体谱：膜联蛋白A5抗体 53.57ng/ml ↑（正常0~40）；RF：阴性；胞衬蛋白抗体：阴性；生殖免疫六项：阴性；封闭抗体阴性：阴性；ESR4mm/h（正常0~20）；CRP：正常；补体C3 0.76g/L↓（正常0.85-2）；免疫球蛋白：正常；血清细胞因子：IL-2：1.66pg/ml↑（正常1.07-1.43）， IL-4：0.93pg/ml↓（正常1.13-1.71），IL-6：775.2pg/ml↑（正常2.15-12.75）， TNF-α：70.57pg/ml↑（正常1.05-1.95）；T细胞内细胞因子：正常范围。
- 淋巴细胞亚群：正常范围
- 凝血和血栓：易栓组合：nSCT-R 0.83↓（正常0.84-1.16）；同型半胱氨酸：6.22umol/L（正常0-15）；凝血检查：正常；D二聚体正常；血小板聚集率：90%（正常55%~90%）；血栓弹力图：正常；
- 感染：TORCH-IgM正常
- 代谢和内分泌：叶酸：正常范围；叶酸代谢基因MTHFR677位点：C/T杂合子突变，1298位点野生型；甲功七项：促甲状腺素TSH 1.78uIU/ml（正常0.38-4.34），抗甲状腺微粒体抗体:87.9U/ml↑（正常＜60），抗甲状腺球蛋白抗体 :132.5U/ml↑（正常＜60）；糖耐量实验：正常；胰岛素释放试验：0h:8μU/ml，0.5h:63.03μU/ml，1h:38.58μU/ml，2h:44.83μU/ml，3h:17.43μU/ml；25-羟维生素D：19.3 ng/ml ↓（正常≥20）
- 生殖：抗苗勒管激素：2.62ng/ml ↓（正常2.8-6.3），子宫内膜排卵期厚度：1.06cm；子宫动脉：左 RI：0.83（正常＜0.85），S/D：6.0（正常＜8）；右 RI：0.88（正常＜0.85），S/D：8.0（正常＜8）。盆腔超声：子宫肌层回声稍欠均匀；盆腔积液（深2.5cm）。
- 染色体：正常
- 配偶精子分析：正常
诊断和治疗
- 诊断：
（1）结缔组织病：非典型产科抗磷脂综合征；
（2）桥本甲状腺炎；
（3）叶酸代谢基因杂合子突变；
（4）胰岛素抵抗；
（5）维生素缺乏；
（6）卵巢功能降低。
- 治疗：低分子肝素5000u，皮下注射，1/d+阿司匹林 50mg/d+甲泼尼龙4mg/d+羟氯喹 0.2g, bid+叶酸（爱乐维）+二甲双胍 0.5g/d+骨化三醇0.25μg/d + 钙尔奇D 0.6g/d+辅酶Q10 10mg tid。
- 疗效及随访评估：成功受孕，孕9周时复诊B超胎儿有胎心胎芽，发育符合孕周，HCG翻倍良好，之后每月复诊1次，患者孕检各项指标未见异常，胎儿发育符合孕周，超声显示羊水量正常，无血压升高等情况。孕38周+4天，自然分娩女宝一枚，体重6.3斤，出生时Apgar评分为10分。
- 诊断、诊断依据及处理：1.患者2次不良妊娠，1次孕早期自然流产，1次孕晚期胎盘早剥，膜联蛋白A5抗体升高，同时抗核抗体1：80阳性（着丝点型），抗着丝点抗体B（CENP-B）：++，根据2017年刘氏关于不典型产科抗磷脂综合征分类诊断标准（见图1），考虑诊断为及结缔组织病：不典型产科抗磷脂综合征，故加用小剂量阿司匹林+低分子肝素+小剂量激素+羟氯喹治疗。
图1：2017年刘氏关于产科抗磷脂综合征分类诊断标准
2.患者抗甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体均明显增高，提示桥本甲状腺炎，但TSH＜2.5IU/ml，暂不需加用左旋甲状腺素治疗，孕期动态观察甲状腺功能变化。
3.叶酸代谢基因MTHFR677位点为C/T杂合子突变，建议加用活性叶酸。
4.胰岛素释放试验：正常空腹10-20μU/ml，口服葡萄糖后胰岛素高峰在30分钟-1小时，峰值为空腹胰岛素的5-10倍，2小时后胰岛素＜30μU/ml，3小时后达到空腹水平。空腹正常或者偏高，高峰延迟，或者在3小时内呈持续上升趋势，且结果均高于参考值范围，均提示胰岛素抵抗。患者2小时后胰岛素44.83μU/ml，2小时后胰岛素未能下降至空腹水平，提示存在胰岛素抵抗，加用二甲双胍治疗。
5. 其他问题：因25-羟维生素D降低，故加用钙尔奇D 0.6g/d，抗苗勒管激素轻度降低，考虑卵巢功能稍差，给予辅酶Q10 10mg tid。
知识点分享
1.甲状腺自身抗体与不良妊娠有一定关系：①妊娠早期妇女出现的甲状腺自身抗体阳性与亚临床甲减一样，均可增加妊娠不良结局。②无论是在甲功正常的情况下还是亚临床甲减的情况下,单独TGAb阳性与TPOAb阳性一样,均可增加妊娠不良结局。③妊娠早期亚临床甲减和甲状腺自身抗体阳性是妊娠不良结局的独立危险因素。④以下情况建议左甲状腺素治疗：TPO阳性的女性，TSH＞2.5mU/L；TPO阴性女性，TSH＞10.0mU/L。
2.复发性不良妊娠往往是多因素引起的：该患者有免疫因素（结缔组织病：非典型产科抗磷脂综合征，桥本甲状腺炎），代谢因素（叶酸代谢基因突变，胰岛素抵抗，维生素D缺乏）及生殖因素（卵巢功能降低），针对各个因素给予治疗后患者成功怀孕并分娩。
3.大月份的胎盘早剥可以是产科抗磷脂综合征的表现之一，需要引起重视。
致 谢
2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！
众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！
值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！
当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！
刘湘源及其团队
2020-4-29
医学博士、医生、专家和教授名单
（已网络发布，按姓氏拼音排序）
