新药的发现很多是出于偶然,比如 青霉素 ,是1928年英国人 弗莱明 在一次过失中发现的。他在做细菌培养时,不小心污染了 青霉菌 ,结果发现这株霉菌的菌落周围有一圈 抑菌圈 ,抑制了葡萄球菌的生长。

如果是我,肯定将这培养皿清洗了事。可细心的 弗莱明 从中看出了玄机,从而发现了 青霉素 。

青霉素 属于生物制药。而人工合成的 磺胺 ,被誉为天下第一号抗菌“神药”,则是走了另一条道,开创了“ 化学治疗 ”的纪元。也就是说,“ 化疗 ”是从 磺胺药 开始的。它的发现也是个奇迹。
1932年,德国化学家 多马克 合成了一种名为“ 百浪多息 ”的红色染料,因其中包含一些具有消毒作用的成分,所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。

然而在体外实验中,它在试管内却无明显的杀菌作用,因此引不起医学界的重视。

奇怪的是,“ 百浪多息 ”却能在体内抑制住 链球菌 ,而在试管内则不能。进一步研究发现,“ 百浪多息 ”之所以是在体内具有抑菌作用,是因为它在体内代谢产生出了“ 磺胺 ”。 磺胺类 药物由此诞生。

这类无心插柳柳成荫的案例在新药开发中很多,我们先举几个 精神类药物 的实例。
丙戊酸钠
癫痫 是精神病科中较多见的慢性病症。抗癫痫病的重磅药物 丙戊酸钠 就是歪打正着发现的。

早在1882年, 丙戊酸 就合成出来了。最初它是作为一种试剂(有机溶剂),用来溶解当时认为的活性物质。

后来无意中发现,这个溶剂才是真正的活性物质。事情发生在上世纪六十年代初,有次一位癫痫者不小心误服了 丙戊酸 ,非但没有出现预想的伤胃事故,却控制住了该患者的癫痫症状。于是开展了 丙戊酸 作为 抗癫痫药 的研究,发现它具有广谱抗癫痫作用。一次巧合的机缘,使 丙戊酸 迅速成为抗癫痫的重要药物。
丙戊酸 的抗癫痫作用十分全面,简直可以说是抗癫痫药中的万金油,几乎适用于所有类型的癫痫发作,比如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效,尤以小发作为最佳。同时它还具有稳定双相障碍症情绪的功效。因此往往成了低年资医生开处方的保险选择。

临床上应用的 丙戊酸 ,主要是钠盐和镁盐,有普通片剂、缓释片、注射液、口服液等多种剂型。实验室及临床研究显示,它的抗惊厥作用认为与导致体内 γ-氨基丁酸 (GABA)水平上升有关。
其实,比 丙戊酸钠 更早的抗癫痫药 碳酸锂 ,最初也是由 抗痛风药 转过来的。
氯丙嗪
精神类药物中类似歪打正着的还有著名的 氯丙嗪 。
氯丙嗪 结构上属于 三环类药物 (酚噻嗪类),原先是为了改造三环类 抗组胺药物 (抗过敏药) *丙嗪异** (非那根)结构开发设计的,目的是寻找新的 抗过敏药 。

结果发现它的抗组胺作用不凸显,反而中枢抑制的副作用太强,实验小白鼠服药后对奖励性活动也不感兴趣了。由此,将其副作用扶正,成就了一个新的精神类疾病治疗药物。

通过对 氯丙嗪 的结构修饰和改造,孳乳出了一大家子三环类 抗精神失常药 ,包括阿米替林、丙咪嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪等。

在三环类药物的结构改造过程中,合成出了众多化合物,但成功的凤毛麟角,大多数不是效果不好,就是副作用太大而遭淘汰。其中就有一个 多塞平 ,曾用名 多虑平 。这个药合成出来原本是用于治疗 抑郁症 的,但因副作用太大准备淘汰。
不料发现它的抗组胺作用太强,于是临阵倒戈,它又回到 抗过敏药 队伍中,皮肤科外用治疗 过敏性皮炎 。

然而 抗过敏药 中还有一个普遍应用的药物 苯海拉明 ,无意发现它有抗晕动作用。于是 苯海拉明 又多了个角色,成了大名鼎鼎的 晕车药 。我有时因蚊虫叮咬或其他原因皮肤瘙痒难眠,家里一时找不到止痒药物,就找一片晕车药,研碎后用酒精湿润后涂在患处,止痒效果非常好。它本来的老本行就是抗过敏的。

金刚烷胺
另一个歪打正着进了精神类疾病治疗的药物,是经典的 抗病毒药物 金刚烷胺。

帕金森氏病 ,即震颤麻痹综合症,是中枢神经系统变性疾病,最初无药可医。有一位患了多年 帕金森病 的老太太,因流感服用 金刚烷胺 片。在她服用 金刚烷胺 治疗流感中,意外发现 帕金森病 症状大大缓解了。于是 金刚烷胺 片摇身一变成了治疗 帕金森病 的特药,对少动、僵直和震颤均有一定改善作用。

其他各类药物都有这样那样的出乎意料发现的。歪打正着虽不是新药开发的常态,大多数情况是一个失望接着一个失望。但偶然的冒出的意外,很可能带来峰回路转的惊喜。因此不可忽视某些意外苗头。
下回继续分解。
未完待续

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