很多人内心都有种深深的恐惧，就是靶向药虽有效，但容易发生耐药，就算一代二代三代四代靶向药……不断面世，会不会最后无药可用？
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啥是靶向药？
在说到靶向药耐药的问题前，首先得明白什么是“靶向药”。所谓“靶向”就是针对性的意思。靶向药物可以精准地作用于肿瘤细胞上特有的信号通路，从而达到*伤杀**肿瘤细胞，但是又不损伤正常细胞的效果。
靶向治疗是在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点的治疗方式，所以也叫分子靶向治疗，这个致癌位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。
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晚期肺癌1960年中位生存期4个月，到2002年的10个月， 用了40年，延长半年的生存期 。而靶向药进入我国后，对有基因突变的患者生存期的延长非常明显，可以说是革命性的改变，目前肺癌的 中位生存期达到3.5年 。
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哪些药物需要做基因检测
目前根据患者是否需要做基因靶点检测，将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类。具体分为以下：
表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物
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病种 |
需要检测靶点的药物 |
不需要检测靶点的药物 |
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肺癌 |
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 达可替尼 奥希替尼 克唑替尼 阿来替尼 塞瑞替尼 阿美替尼 |
贝伐珠单抗 重组人血管内皮抑制素 安罗替尼 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 度伐利尤单抗 卡瑞利珠单抗* 阿替利珠单抗 依维莫司 |
*需排除EGFR突变和ALK融合的患者。帕博利珠单抗单药使用前需检测PD-L1表达。来源：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）
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EGFR、ALK突变基因
我们知道，有一部分非小细胞肺癌的发病原因是，某种特定的基因突变出现，导致细胞中的信号传导通路发生改变，使肿瘤细胞出现无限增殖并向外“抢占地盘”，破坏正常细胞的功能。
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人类已先后找到这些特定的基因突变，把它们当作一个个的靶点，精准打击。靶向治疗，就是针对这些靶点进行精准治疗，目的是抑制这种信号传导通路的异常。
晚期非小细胞肺癌，能当作靶子的基因突变还挺多的，最常见的是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，人类研制出来的攻击这个突变的药叫EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶*制剂抑**）。NCCN指南及各国指南均推荐，EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线治疗首选EGFR-TKI。
表皮生长因子受体(EGFR)是肺最常见的基因，决定各个细胞的生长。当肺还健康时，EGFR作为“生长开关”，严格履行着自己的工作职责，时刻监视着细胞的生长， 哪怕多长出一个细胞都不行 。
但通过电离辐射等致癌物质让它“黑化”后，转身就成了突变的EGFR，对细胞的生长监控也睁一只眼闭一只眼，放任其尽情繁殖生长。
据统计，我国约有30%的肺癌是由于成功“黑化”EGFR突变，转变成了肺癌。Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奥希替尼）、rlotinib（厄洛替尼）和Osimertinib（奥希替尼）的接连研制，让EGFR突变有了克星。
说完了肺癌第一大突变EGFR，再来讲稳坐第二把交椅的 ALK融合基因突变 。
突变的ALK融合基为肺癌加了马力十足的推进器，持续推动着体内癌细胞的快速生长。ALK基因让肺癌患者又新增了3%-8%，而在不吸烟的人群中更是新增了10%-15%的新肺癌患者。
EGFR突变和ALK突变就占了所有肺腺癌患者中的一半以上，如今都有了针对性的靶向药。
随后，肺癌的 ROS1融合突变基因、c-MET扩增基因、BRAF突变基因和VEGF/VEGFR-2突变基因 ，也都被人类发现，研发新的靶向药进行精准打击。
04
靶向药耐药后的表现
狗急了还会跳墙，把 癌细胞逼急了，就出现了耐药！
肺的肿瘤细胞非常狡猾，它能再次进行基因突变。
当使用靶向EGFR用药时，癌细胞就进行ALK基因突变；当靶向ALK时，就产生ROS1突变。换着花样地突变，使人体免疫系统产生抗体，对药物产生排斥反应。所以在第一代靶向药耐药时，研究人员随即推出了第二代靶向药，而二代靶向药再次耐药时，又推出了第三代靶向药，现在又有了*四代第**靶向药。
靶向药耐药的表现是什么？
湖南省人民医院肿瘤科主任医师曾福仁表示，主要临床表现为 肿瘤复发或转移，肿瘤标志物增多 。在影像学方面，通过B超、CT、核磁共振等手段，可以发现 肿瘤病变的增多。 另外，在进行基因检测时，我们可以发现相应的耐药基因的出现，说明靶向药物存在耐药性。结合影像学改变、临床表现的出现、耐药基因的发现，可以诊断靶向耐药。
靶向药耐药有哪几种形式？
靶向药的耐药总结起来有三种形式，分别为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药，其表现如下：
1.缓慢耐药
患者在服用靶向药的过程中，如果发现肿瘤大小没有变化，但肿瘤标志物有升高，这时可能患者已经开始出现缓慢耐药了。
2.局部耐药
在靶向治疗过程中，如果肿瘤控制得很好，不增大或有减小，但发现有其他部位的转移，如脑转移、骨转移，这是就要考虑是否发生局部耐药了。
3.完全耐药
如果患者在复查时发现肿瘤增大，标志物升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比方疼痛、咳嗽、头晕等。这时，患者 很可能被完全耐药盯上了 。
05
出现耐药怎么办？
肺癌靶向药物出现耐药了，下一步如何处理？
首先， 要判断患者的耐药属于哪种类型。
如果是 缓慢耐药 ，患者不必急于停药。单有肿瘤标志物的升高，而影像学报告没有证实肿瘤增大，不是停用靶向药的标准，也就是说，停不停药，应以影像学检查为基础，听从医生的建议，患者不能自行停药。
如果是 局部耐药， 医生一般会建议患者继续靶向治疗，同时对进展的局部进行有针对性的治疗。比如，出现骨转移，可结合双膦酸盐或地诺单抗等药物，也可以做放疗；出现脑转移，可使用伽玛刀或放疗、手术等。
如果是 完全耐药， 医生会立即更换治疗方案。
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广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授指出，服用靶向药物出现了耐药，有四种方案可以选择：重新做病理检测、重新做基因检测、直接换新靶向药、重新进行化疗。最推荐重新做基因检测。
1.重新做基因检测。 靶向治疗是针对突变基因的精准治疗，如果不进行基因检测，就随意换方案，有可能无效，以致于耽误治疗。
中山大学附属第一医院胸外科主任医师陈振光指出，再次做基因检测，可确定耐药后继发的突变，再根据突变来选择靶向药物。
比如，EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经研究，大部分患者的耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右），可选择第三代EGFR TKI奥希替尼来应对。
其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，也需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或参加相应的临床试验。
2. 重新做活检，分析原因对症下药。
有些人不能理解为什么要重新做病理，其实靶向药耐药机制中，其中有一项就是病理类型的变化。再次活检是为了明确肿瘤产生了何种新的突变来逃脱药物的制裁的。从而制定新的治疗策略。
3.重新化疗。
很多时候，在发现靶向治疗耐药后，医生会推荐患者使用化疗。以退为进也是可以的。虽然化疗的副作用要大一些，但往往还是有效的，而且在化疗进行一段时间后，重新用回靶向治疗的时候，很多患者会惊喜地发现肿瘤对药物又敏感了。
4.直接换新靶向药。
如果明确是因为抗体导致的耐药，也可以考虑换一种药物。
患者接受靶向治疗时，常常是从第一代靶向药物开始的；如果第一代靶向药物出现耐药，可以用第二代靶向药，以此类推。但要注意，使用新的靶向药物前，需做相应的基因检测，根据检测结果再选择用药。
总之，肺癌治疗的耐药和病情进展相当复杂，需要和专业医生进行具体分析。发生耐药也不必着急，弄清原因，进行针对性治疗， 不必担心无药可用，方法总比困难多。
参考文献
1.靶向治疗-百度百科
2.钟先生的肺癌抗争史-北京青年报2015年03月27日
3.国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）的通知
4.EGFR突变？来看看最全靶向药治疗指南-咚咚单抗网
5.靶向用药要谨慎，靶向药耐药怎么办？—抗癌卫士企鹅号
6.靶向药耐药怎么判断？吴一龙教授的发问作出了解答—抗癌圈搜狐号