随着越来越多的前沿生物技术在农业领域中得到运用，越来越多的创新农业生物技术产品逐步从实验室走向市场，知识产权布局与技术商业化之间的紧密联系也越来越突显。在“ 鉴往知莱 ”栏目内容当中， 知耕 联合 莱肯生物 共同对 生物育种、生物农药…等领域 领先的 创新企业知识产权布局和技术商业化情况 进行分享，以期为更多赛道玩家提供参考。
大流行病、战争与气候变化等问题对全球各行业供应链产生巨大影响，其中粮食短缺问题变得更为普遍更为凸显。根据世界银行数据显示，在未来 50 年内世界需要将粮食产量增加 70%-100%才能满足所需。因此，开发更先进的 种质创新 方式，从而获得更低种植成本农作物的需求变得越来越迫切。
远缘杂交育种是种质创新的重要途径，但由于现有远缘杂交育种方式中存在 周期、成本和不确定性 等多方面的“卡脖子”难题，很大程度上限制了远缘物种中优异基因资源的开发利用。
图源：BetterSeeds官网
BetterSeeds是一家位于以色列的生物育种创业公司，致力于采取 CRISPR-Cas9基因编辑等新型基因技术 克服传统育种方式中过程漫长、不稳定且成本高昂等弊端，改良植物性状，更快速、准确且高效地培育出更有价值的种子。
据资料显示，BetterSeeds成立于2017年（原“CanBreed”），在以色列拥有研发实验室、种子测试和生产温室，在美国拥有工业*麻大**种子农场。2020年，CanBreed因育成了 全球第一个稳定F1杂交种 而备受关注，该F1杂交种将有望大幅改善工业*麻大**原料的质量和种植成本。2022年，BetterSeeds成为 以色列首个获得*麻大**种子出口许可证的企业 。2023年BetterSeeds宣布 首次成功对豇豆进行基因编辑 ，获得增强抗除草剂性状的豇豆品种。
技术专利布局提高自主创新能力，围绕机械化收割和产量与营养品质改良布局作物产品管线
透过BetterSeeds的专利布局情况分析，能够看到其无论是在技术体系方面还是在产品管线方面都存在显著的优势或特征：
1) 在技术体系层面 ，一方面其在向基因编辑领域前沿企业或研究机构获取关键技术专利授权中具有极高的自主性，另一方面其在作物性状改良中具有极高的卓越性；
2) 在产品管线方面 ，其围绕*麻大**、豇豆、大豆和番茄等农作物，对于产品管线布局有着明晰的方向规划，目前主要分布在适应机械化收割和产量与营养品质改良两大方向上。
初期携手基因编辑前沿机构，专利授权整合先进关键技术
图源：BetterSeeds官网
BetterSeeds公司计划 使用更加先进的基因编辑技术开发更有价值的植物产品 。在公司创立初期的基因编辑技术主要通过专利授权获得，包括向科迪华农业科技、麻省理工学院和哈佛大学委员会研究所获得CRISPR-Cas9技术的授权。2022年初，BetterSeeds宣布获得了MilliporeSigma（Merck公司生命科学分部）公司的 CRISPR技术在植物中的使用授权 ，这些技术包括有助于提高编辑效率的融合了染色质修饰肽的Cas9蛋白，降低脱靶率的高保真Cas9，能够 降低毒性作用的高质量gRNAs ，以及通过RNP途径用于瞬时基因编辑的Cas9-GFP融合蛋白。
聚焦高价值*麻大**育种，改良方向明晰逐步拓展产品管线
BetterSeeds使用授权的基因编辑技术，在*麻大**、豇豆、番茄等经济作物中进行重要性状的改良，以开发更具商业价值的作物产品。BetterSeeds现在布局的核心专利包括如下几个方向：
图源：BetterSeeds官网
■ 适应机械化收割
1) *粉白**病抗性*麻大**
*粉白**病是危害*麻大**生长的最具破坏性真菌病害之一。BetterSeeds试图通过基因编辑手段培育抗*粉白**病的*麻大**种质。该方向包含一个国际公开（WO/2020/170251）和一系列欧洲、以色列和美国的国家专利（US20220090118、IL2020/050189、EP3927145A1、EP3927145A4等）。该专利主要涉及通过修饰*麻大**中的CsMLO基因，降低该基因表达，从而提高*麻大**对*粉白**病的抗性。发明内容中提供了使用CRISPR/Cas9系统，针对鉴定到的*麻大**3个CsMLO基因（CsMLO1、CsMLO2、CsMLO3）进行编辑。通过敲除CsMLO基因获得了具有更强的抗*粉白**病能力的*麻大**植物。
2) 抗除草剂*麻大**
涉及专利WO/2022/144877，公开了使用基因编辑手段修饰抗除草剂相关基因，如CsALS（acetolactate synthase）、CsEPSPS（5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase）、CsCESA3（cellulose synthase A catalytic subunit 3）和CsSF3B1（splicing factor 3B subunit 1），培育抗除草剂*麻大**种质。
■ 产量与营养品质改良
1）提高*麻大**产量
包括两组专利，其中一组包含一个国际公开（WO/2020/255140）和欧洲、以色列、中国和美国的国家专利（US20220106604、IL2020/050683、CN114450409、EP3987039等）。主要内容是通过编辑*麻大**中开花途径相关基因CsSFTl、CsSFT2、CsSFT3、CsSPGB、CsMultiflora、CsJumonji、CsBifl或CsBif2来提高*麻大**产量，例如增加花或芽的数目、大小、重量。另外一组包含一个国际公开（WO/2020/240560）和欧洲、以色列和美国的国家专利（US20220186243、IL2020/050592、EP3975698等）。主要内容是通过编辑*麻大**中开花途径相关的SP（SELF PRUNING）基因CsSPSG（SELF PRUNING 5G）来提高*麻大**产量。发明内容中提供了使用CRISPR/Cas9系统，针对鉴定到的*麻大**SP基因（CsSP-1、CsSP-2、CsSP-3、CsSP5G-1、CsSP5G-2、CsSP5G-3、CsSP5G-4）进行编辑。通过敲除SP基因改变花期，从而提高*麻大**产量。
2) 改善*麻大**素含量
包含一个国际公开（WO/2022/013859）和美国的国家专利（US 20220002742）。涉及使用基因编辑手段修饰THCA合成酶或CBDA合成酶，从而改良*麻大**中的四氢*麻大**酚酸（tetrahydrocannabinolic acid, THCA）或*麻大**二酚酸（cannabidiolic acid, CBDA）含量。说明书中鉴定了Finola品种中的THCAS-1、THCAS-2和CBDAS2基因位置和序列，以及Purple Kush品种中的THCAS-1、THCAS-2、THCAS-3、THCAS-4和CBDAS、CBDAS1基因位置和序列，还包括CsOLS（olivetol synthase）和CsAAE1（Cannabis acyl-activating enzyme 1）基因的位置和序列，并使用CRISPR/Cas9系统降低THCA、CBDA含量。
3) 降低*麻大**挥发性物质
涉及专利WO/2021/176450，公开了使用基因编辑手段修饰甲基赤藓糖醇磷酸、甲氧戊酸、类异戊二烯等萜类生物合成途径相关基因，如CsFPPS1、CsFPPS2、CsGPPS1、CsGPPS2，降低*麻大**的挥发性物质，提高*麻大**品质。
4) 低雌激素高蛋白大豆的培育
涉及专利WO/2022/153301，公开了通过编辑Glyma.01G239600、Glyma.01G228700、Glyma.10G010500.1、Glyma.11G010500、Glyma.13G173500、Glyma.14G005700、Glyma.17G064400、Glyma.16G149300、Glyma.17G036400、Glyma.17G036300、Glyma.19g135000、Glyma.11g011500等基因改善大豆品质的方法。
5) 其他植物的性状改良
涉及专利WO/2022/185307和WO/2022/185312，公开了通过突变可可、豇豆或花生中的SP（SELF PRUNING）基因改良该目标受体的株型结构。
总体而言 ，从BetterSeeds公司公开的专利中可以看出，该公司的研发方向主要为 对接自身具有优势的*麻大**产业方向，使用获得授权的基因编辑工具改良*麻大**的性状，获得高价值的*麻大**产品，并逐步将部分性状改良的业务拓展到其他植物物种中 。
知耕联合莱肯生物重磅推出 《基因编辑育种知识产权保护地图》 ，旨在为基因编辑行业相关研发单位 搭建知识产权保护体系 和 建立竞争壁垒 提供技术参考与借鉴，如需获取请点击链接申请：
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突破监管障碍实现*麻大**商业化出口，创新联合建设基因编辑生态圈合作
目标市场选择立足监管要素，紧跟*麻大**出口合法化势头
以色列医用*麻大**种子企业论坛 于2020年初在商会联盟种子部成立，旨在促进种子部内医用*麻大**种子公司的监管问题，主要是取消*麻大**种子出口禁令。2021年，在以色列医用*麻大**种子企业论坛的频繁开展之后，以色列政府 关于出口医用*麻大**的第4490号决定 宣布允许进行*麻大**种子出口。
该决定的修正案为以色列*麻大**种子行业开辟了一条重要的经济渠道，并将使以色列在种子行业的发展和创新方面保持世界领先地位。而同时，以BetterSeeds为代表，该领域的以色列公司也将被认为是 世界上开发和生产*麻大**种子能力的先驱和最先进的公司 。BetterSeeds首选将目光瞄向美国市场。2022年5月，BetterSeeds的*麻大**种子是 首批以色列出口到美国的*麻大**种子 。
分子育种 是一个与政策监管强相关的行业，而改良*麻大**品种在医药治疗等领域的应用更是具有 强监管属性 。不同国家或地区对于分子育种有着不同的政策要求，在借鉴国外领先经验的过程中，应明确国内对于该领域监管要求的差异。
反观 目前国内对于*麻大**的监管情况 ，我国主要将*麻大**分为 *品毒***麻大**和工业*麻大** 。区别于近年来欧美某些国家或地区的*麻大**合法化，我国某些省份目前允许合法种植和加工的*麻大**属于工业*麻大**，娱乐*麻大**在我国属于*品毒**，同时也不存在医用或所谓中间地带的*麻大**。虽然工业*麻大**以及其主要加工提取物*麻大**二酚（CBD）并未明确列入我国禁止进出口名单以及加工贸易禁止类商品目录，但我国从工业*麻大**种植的源头即对其进行监管，并 严格限制工业*麻大**及其提取物在下游产业链中的实际应用 。
加入CRISPR-IL助力基因编辑基础设施建设，积极参与生态圈合作交流
图源：CRISPR-IL官网
2021年，BetterSeeds加入CRISPR-IL联盟，负责使用番茄原生质体将基于rnp的转染协议应用于计算生物学团队gRNA预测工具的测试。
据了解，CRISPRIL 联盟成立旨在开发一个 基于人工智能的系统“GOGENOME” ，提高基因组编辑工作流程的精度与效率： 一方面 ，该系统有望覆盖靶向DNA修饰的计算设计，最大限度地减少意外、脱靶修饰，提高修饰效率，并提供准确的测量工具，以确保进行所需的修饰； 另一方面 ，该系统对多种物种有效，包括人类、植物和某些与制药、农业和水产养殖细分市场相关的动物。CRISPR-IL联盟共分为四个主要工作组，分别负责 gRNA设计预测、基因组编辑分析和标准化、提供基因编辑实验与数据集和计算基础设施开发 。
融资情况
从成长经历看来，BetterSeeds从2018年3月完成第一笔预种子轮融资开始共完成5轮融资。2021年9月在Smart Agro的领头下完成1150万美元A轮融资后，最新一轮融资于去年9月份获得JITO Angel Network 700万美元融资。截至目前，BetterSeeds共获融资2430万美元。
团队构成
核心团队组成方面，其中BetterSeeds的创始人兼首席执行官Ido Margalit在生命科学行业拥有超过20年的管理经验。与他人共同创立了 Infigo Diagnostics Ltd，并在 TransAlgae Ltd 和 Syngenta Group 担任高管职务；创始人兼研发副总裁Sherman博士曾任先正达集团基础性状状和非生物胁迫项目主管，领导 实施了新型数字表型技术 。
总体而言，BetterSeeds 由生物育种行业专业的技术人士与管理人士领导，在 实施和改进用于设计新作物的基因编辑技术 方面以及经营生物育种创新技术企业方面积累了丰富的实践经验。
BetterSeeds有效整合已在医疗等领域得以验证领先性的基因编辑技术，利用所获授权的关键技术，从*麻大**到更多经济作物， 由点到面布局多项产品管线 。作为分子育种领域，重点关注工业*麻大**育种的创新企业代表，其技术商业化得以持续推进，除了技术与研发的先进性外，与其对于监管规范要素的重视更是密不可分。
除BetterSeeds外，植物基因编辑育种领域还能关注到国外更多的企业尝试深入分子育种技术下的*麻大**种质创新。而在*麻大**作物产品管线方向的布局上集中于 产量的提升与物质组成的改良 ，如提高并稳定二醛酸含量、减少造成不良气味的萜烯等等。同时，这些企业主要选择医药保健为应用方向，大多数产品管线已处于 预商业化阶段 。
*麻大**作为高经济价值物种，是大家都希望切入的选品方向，但在追逐可观市场前景的过程当中，监管难度的不同将与产品管线的上市时间和研发成本等相牵连。改良*麻大**品种在医药治疗等领域的应用更是具有 强监管属性 ，无论是产品管线的研发、试验、销售抑或专利授权等环节均具有突出的强监管特征，受到当局及国际相关管理部门的严格规范。知耕认为初创企业应在产品立项阶段建立起 符合监管要求的研发、生产和数据管理体系 ，在企业不同发展阶段应 结合监管要求的难易程度采取合理的选品策略 。期待能够看到更多基因编辑技术等更多分子育种技术的飞跃式创新，共同推动赛道加速成长。
知耕Tech Cube
知耕将提供一个专业开放高效的青年科创家聚集阵地，推动生物科技及其他前沿交叉行业思想碰撞，催化跨界资源之间的化学反应。通过以需求至解决方案为核心的产业整合创新逻辑，打造以“技术挖掘——产品原型——商品化落地——产业规模化”全周期科创孵化模型，降低科创家的创业成本和复杂度，打造一个科创未来的理想国。
我们愿用最浪漫的现实主义，陪伴未来生物科技长期成长！
莱肯生物
莱肯生物的愿景和使命是成为生物育种领域的头部CRO企业，从而承担让生物技术大范围应用到中国农业产业领域的使命。
我们希望能够通过早期科研数据价值发现、技术效果验证测试、系统知识产权布局和商业化落地实施等一系列动作，推进前沿生物科技在农业领域的应用，提高科研成果的转化效率。