编者按：尽管最近免疫治疗在错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）方面取得了突破性进展，但错配修复基因完整（pMMR）mCRC的治疗标准在十多年来没有改变，大多数患者1年后出现疾病进展。pMMR mCRC的免疫生物学，包括分析肿瘤微环境和肿瘤通路，对于克服免疫治疗耐药至关重要。针对pMMR mCRC的非联合免疫检查点*制剂抑**疗法已在临床实践中发挥了一定作用，而仍有几项有希望的试验正在进行中。本文中，医学肿瘤学家、英国皇家马斯登医院癌症中心的Justin Mencel和Ian Chau对相关内容进行了阐述。
免疫检查点*制剂抑**（ICIs），包括抗PD-1/PD-L1抗体，已经改变了几种癌症的治疗前景。最近转移性结直肠癌（mCRC）治疗的最大突破是ICIs用于缺陷错配修复（dMMR）状态肿瘤的治疗；ICIs，如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗/伊匹木单抗组合，可以为某些患者提供长期的疾病控制[1-3]。然而，dMMR肿瘤仅占病例的5%，ICI在mCRC中的应用仅限于具有这种缺陷的肿瘤。对于具有pMMR状态的患者，ICIs不起作用，因为这些肿瘤天生对单药PD-1/PD-L1抑制具有耐药性。因此，对于pMMR mCRC，在过去15年中，一直是采用化疗联合靶向药物（如EGFR或VEGF*制剂抑**）进行治疗，大多数患者在12个月时出现疾病进展。我们必须了解pMMR mCRC的免疫生物学特性，以便克服这些免疫“冷”肿瘤中的免疫抵抗，并使用免疫治疗组合提供有意义和持久的反应。
为何免疫治疗在pMMR mCRC中不起作用？
与dMMR肿瘤的治疗不同，帕博利珠单抗作为单一疗法在pMMR mCRC治疗中没有益处[4,5]。CTLA-4/PD-1联合抑制治疗其他癌症已被证明比单一疗法更有效；然而，这种策略在pMMR mCRC中并不有效[6]。
虽然研究人员已经研究了这种缺乏益处的原因，但仍然不完全理解为什么这些肿瘤对ICIs没有反应。与dMMR相比，pMMR-mCRC与免疫抑制肿瘤微环境（TME）相关，其生物学过程复杂且我们对其缺乏了解，包括肿瘤抗原表达的丧失，免疫抑制肿瘤通路如MAPK、PI3K和WNT信号的激活，抑制性调节T细胞、M2肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的富集，以及活化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）低水平。
这些肿瘤逃避标准的PD-1/CTLA组合，这意味着我们需要新组合疗法，以使这些癌症转化为“热”肿瘤。几项研究表明，pMMR肿瘤可以对ICI联合疗法产生反应，提供如下所述的疗效信号。
免疫疗法什么时候在pMMR mCRC中起作用？
表1列出了在pMMR mCRC中评估ICIs显示有效的一些研究[6-17]。
表1. 在pMMR mCRC中评估ICIs的2/3期试验
如何使这些肿瘤对ICIs敏感？首先，我们可以通过增加新抗原的负担来招募更多的细胞毒性T细胞进入TME。这可以通过化疗（或放疗）诱导细胞死亡来实现。FOLFOX与帕博利珠单抗联合应用于pMMR mCRC的一线治疗中显示出一定的疗效（总有效率[ORR]达到53%）[7]。但从这项单臂研究中，我们并不知道益处主要是来源于化疗还是因为添加了帕博利珠单抗。
VEGF似乎在调节TME中发挥作用，抑制该途径可耗尽MDSCs，增强TIL和M1巨噬细胞。在一线治疗中，阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗有一定的活性。AtezoTRIBE试验表明，添加阿替利珠单抗可将中位无进展生存期（mPFS）延长2个月（13.1个月 vs 11.5个月），有效率从59%提高到64%[9]。此外，超过三分之一的晚期疾病患者在阿替利珠单抗组进行了R0切除。然而，其他将ICIs与单药化疗和贝伐单抗联合应用的研究尚未显示有效性，这表明需要更强烈的化疗来触发细胞死亡[10,11]。
创造肿瘤免疫反应的最新方法是诱导超突变表型，如dMMR和POLE突变型mCRC。这个过程包括用烷基化DNA损伤化疗（如替莫唑胺）启动肿瘤。研究人员在伴有MGMT甲基化的pMMR mCRC患者采用替莫唑胺诱导2个月，然后联合伊匹木单抗/纳武利尤单抗对这种疗法进行了研究，结果显示重度预处理患者的有效率为43%[18]。这项研究是否选择了在联合免疫治疗前具有良好疾病生物学特性的患者尚不清楚。与烷基化剂一样，PARP*制剂抑**也可以触发这种表型，目前正在进行试验研究。
TAM可导致免疫抑制性TME。虽然M1巨噬细胞触发炎症反应，但M2表型更具免疫抑制作用。一些靶向药物，如瑞戈非尼和乐伐替尼，可以降低M2的表达，促进M1分化[19,20]。瑞戈非尼和纳武利尤单抗联合使用在日本三线或后线治疗的pMMR mCRC患者中显示出活性，在这种化疗难治性环境中，ORR为36%，mPFS为7.9个月[21]。除1例患者外，所有有应答的患者均患有pMMR mCRC，在这项1b期研究中显示出有效性信号。然而，在北美人群中，这种组合没有显示出有效性，ORR为7%[22]。无肝转移的患者似乎从这种组合中获益最多，ORR为21%。此外，与瑞戈非尼相比，在pMMR mCRC化疗难治性环境中，使用阿替利珠单抗和考比替尼（cobimetinib）的这种联合疗法没有显示出有效性[16]。乐伐替尼和帕博利珠单抗的联合疗法正在进行3期研究（NCT04776148）。
这些研究提供了ICIs可能在pMMR mCRC中有效的信号；然而，还需要更多的数据和新的治疗方法。
何为有效的免疫治疗组合？
目前在临床实践中，对于pMMR mCRC尚无有效的ICI联合治疗。然而，目前有几项试验正在研究基于pMMR mCRC临床前生物学研究的新组合。
多臂CheckMate-142研究（NCT02060188）正在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、relatlimab（抗LAG3抗体）和Daratumab（CD38抗体）的作用。表达CD38的骨髓间充质干细胞在pMMR-mCRC中具有免疫抑制作用，靶向这些细胞可诱导对ICIs敏感的炎症肿瘤。iSCORE研究（NCT03867799）也在评估relatlimab和纳武利尤单抗在无化疗方案中对经EGFR*制剂抑**治疗后病情进展的pMMR mCRC患者的影响。这项研究是基于的临床前数据显示，暴露于EGFR*制剂抑**后LAG3（抑制性T细胞受体）上调；而对其阻断可能会触发免疫炎症表型[23]。
为何pMMR mCRC对ICI没有反应的生物学基础正在研究中，而正在研究中的ICI组合显示出具有良好的疗效。pMMR mCRC治疗的未来可能会将免疫疗法与其他系统性抗肿瘤疗法相结合，但最佳组合仍不清楚。
来源 （上下滑动可查看）
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