CDK4/6*制剂抑**失败以后的患者后续治疗方案仍能获益多少？
内分泌治疗：
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首选的治疗方案
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害女性的身心健康[1,2]。晚期乳腺癌是临床实践中的难点，是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。有研究[3,4]显示：4%～6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌，而在接受辅助治疗的早期患者中，30%～40%会发展为晚期乳腺癌；晚期乳腺癌患者中位生存时间为2～3年，只有约20%的患者生存期可超过5年。
近年来随着诊疗水平的不断进步，晚期乳腺癌患者的生存期明显延长，内分泌治疗在晚期乳腺癌患者疾病控制及生活质量改善中占重要地位。目前，国际晚期乳腺癌指南均认为，内分泌治疗应为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性 (HR+/HER2-) 晚期乳腺癌患者首选的治疗方案，除非存在内脏危象或担忧/证明内分泌耐药[5,6]。
目前常用于晚期乳腺癌内分泌单药治疗的药物有选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫西芬、托瑞米芬，芳香化酶*制剂抑**（AI）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群等[7]。
内分泌治疗耐药后又该如何？
内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌面临的最大挑战之一，常见突变原理包括ER信号途径改变（ESR1突变和ER甲基化）或其他信号途径的激活与改变。根据这些耐药机制，一些新型靶向药陆续研发成功，如CDK4/6*制剂抑**、PI3K*制剂抑**、AKT*制剂抑**、mTOR*制剂抑**等[7]。
氟维司群单药治疗是目前较为有效的内分泌治疗方式之一。既往研究表明，对于AI治疗失败后的患者，氟维司群治疗仍能给患者带来临床获益。
2018年欧洲肿瘤内科学会年会（2018 ESMO）公布了SOLAR-1研究结果：氟维司群+PI3K*制剂抑**Alpelisib显著改善AI治疗后进展的HR+晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS），氟维司群+Alpelisib较单用氟维司群中位PFS显著延长近1倍（11个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P<0.001）[8]。SOLAR-1研究的成功，凸显了“内分泌治疗+靶向”这一治疗模式的前景。
2019年美国临床肿瘤学会年会（2019 ASCO）上，SOLAR-1研究更新的亚组分析结果显示，对于内分泌治疗敏感的患者，氟维司群单药治疗的中位PFS达到19.1个月，联合治疗组为22.1个月[9]。在内分泌治疗耐药的患者中，氟维司群+Alpelisib不论在原发性内分泌耐药还是继发性内分泌耐药的患者中均能显著改善PFS。
2020 ASCO又添新证！
近日举行的2020 ASCO上，由美国加州大学旧金山分校Hope Rugo教授团队发起的晚期乳腺癌II期临床试验BYLieve研究（摘要号：1006）入选ASCO口头报告，该研究结果显示，氟维司群+Alpelisib可改善HR+/HER2-、PIK3CA突变经治晚期乳腺癌患者的PFS[10]。
BYLieve研究是一项非盲、非对照II期临床研究，旨在评估氟维司群+Alpelisib用于治疗既往接受过CDK4/6*制剂抑**的患者是否能够取得有临床意义的疗效。患者接受Alpelisib 300 mg/天+氟维司群500 mg，q28d，主要终点为6个月PFS率。
该研究共纳入127例既往接受过CDK4/6*制剂抑**联合AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中121例存在PIK3CA突变。
结果显示，中位随访时间为11.7个月，研究达到主要终点，患者6个月PFS率为50.4%（95%CI 41.2-59.6）。最常见的所有级别不良事件（AEs）包括腹泻（60%）、高血糖（58%）、恶心（46%）、疲劳（29%）、食欲减低（28%）和皮疹（28%）。
该研究仍在随访中，目前研究结果支持氟维司群+Alpelisib在HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中的应用。
靶向药物的研发和问世，给晚期乳腺癌带来了新的治疗模式，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌进入“内分泌+”的时代。氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的重要选择，使晚期乳腺癌的内分泌治疗正逐步从氟维司群单药走向氟维司群+。
专家简介
欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师、医学博士、硕士研究生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员，中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长，湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长，湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员。
参考文献
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[7]李贝贝,杨婷婷,等.HR+HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗临床应用的研究进展.吉林大学学报 (医学版) .2019,(45)03,736-741.DOI:10.13481/j.1671-587x.20190347
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[10]Hope S.Rugo,Florence Lerebours,et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results.2020 ASCO (Abstract：1006)
