2020年11月13日，江苏豪森/恒瑞联合开发的2.2类化学新药“奥氮平口腔速溶膜”的上市申请进入“在审批”阶段，新剂型有望于近期获得国家药监局批准上市。
口腔膜剂(oral film)是一种具有释药迅速、给药方便、患者顺应好、生物利用度高和用药安全等优势的新型固体制剂，近年来受到了广泛关注，并有越来越多的药物正在被开发成此剂型。诸如口腔膜剂的高端剂型研发为经历带量采购的仿制药企提供产品开发新思路。传统经典药物的口腔膜剂开发，既能专门针对部分未被满足的临床需求，又能帮助药企进行差异化竞争、抢占高端市场、提升产品盈利能力、在这片仿制药带量采购的焦土上寻求一块安身绿洲。
“苍龙日暮还行雨，老树春深更著花。”
豪森/恒瑞联合开发奥氮平口腔速溶膜上市申请进入“在审批”阶段
奥氮平，原研厂商为礼来公司，原研药商品名“再普乐”。它是首个获准用于精神分裂症长期治疗的非典型抗精神病药物，也是首个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药物。该产品具有起效迅速、镇静速度快、加量快、良好的安全性和耐受性等优点。
米内网数据显示，2019年中国公立医疗机构终端奥氮平销售额为40.53亿元，同比增长3.24%。国内市场的奥氮平产品有奥氮平片、奥氮平口崩片，均为集采品种。目前奥氮平产品的生产厂家不多，奥氮平片生产厂家有礼来、印度瑞迪博士、豪森药业、齐鲁制药、苑东生物、华生制药等；奥氮平口崩片生产厂家有礼来、豪森药业、齐鲁制药、龙海药业、东阳光药、华海等。
江苏豪森药业集团是国内奥氮平片的首仿企业，也是国内市场的领军企业。豪森药业和恒瑞医药于2016年11月联合开展题目为“奥氮平口腔速溶膜(10mg)人体生物等效性试验”和“奥氮平口腔速溶膜(5mg)人体生物等效性试验”的临床试验，并于2018年8月提交2.2类化学新药“奥氮平口腔速溶膜”（5mg、10mg）的上市申请。目前，国内仅有齐鲁药业有类似产品布局，齐鲁药业于2019年3月开展题目为“奥氮平口溶膜(5mg)人体生物等效性研究”的临床试验，并于2019年9月提交2.2类化学新药“奥氮平口腔速溶膜” 的上市申请，落后豪森药业约一年时间。
2020年11月13日，江苏豪森/恒瑞联合开发的2.2类奥氮平口腔速溶膜上市申请进入“在审批”阶段，有望于近期获得国家药监局批准上市。豪森/恒瑞奥氮平口腔速溶膜不仅是全新的奥氮平剂型，也是国内首个上市的口腔速溶膜产品，它的上市将进一步巩固豪森药业的领军地位，并作为豪森药业布局中枢神经领域的又一重磅品种。
口腔膜剂的研发：全球已有20余种口腔膜剂药物上市，Monosol RX开发专业速溶平台
口腔膜剂在《中华人民共和国药典》中定义为药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜使用。口腔膜剂按照给药途径可分为直接在口中崩解释药的口溶膜和通过黏膜吸收可避免首过效应的颊膜和舌下膜。本文所讨论的口腔膜剂不包括直接作用于口腔患处的醋酸地塞米松口腔贴片、复方氯己定地塞米松膜等治疗口腔溃疡的品种。
膜剂一般由活*药性**物成分、成膜剂、增塑剂、甜味剂、唾液刺激剂、表面活性剂和香精色素等组成。膜剂的制备工艺包括最为常用的溶剂浇铸法和热熔挤出法以及半固体溶剂浇铸法、固体分散挤压法和滚圆法等。
具备低剂量、口感好、分子量小、唾液溶解度大、唾液中稳定性好的API更适宜开发膜剂产品。随着工艺的进步，部分不易溶于水、在唾液中分布不均匀的API可以通过微粉化、纳米晶体化、微胶囊化等方式进行改良。具有苦味、酸味等口感较差的API可以通过微胶囊化、包合物化、与离子交换树脂络合等掩味技术来提升口感。成膜材料和增塑剂是口溶膜剂的最重要成分，决定了膜剂的外观、厚度、柔韧度、崩解时间和药物吸收效率。
自20世纪70年代起，膜剂产品便开始作为传统固体制剂替代品被研发。2001年，原辉瑞公司旗下的美国口腔护理品牌李施德林推出了口气清新膜（Listerine®），被当年美国时代杂志评为最佳发明。在随后的2003~2007年，美国和加拿大推出了数十种口腔膜剂产品，主要集中在保健品市场。美国FDA评价该剂型为“传统口服剂型中不可取代的新剂型。”
近年来，发达国家的药企先后推出多种口腔膜剂药品，且众多口腔膜剂新药在研发过程中。Monosol RX公司是一家最具代表性的口腔膜剂专业研发公司，其开发的PharmFilm技术平台是一种快速溶解平台，用于舌下和颊部递送药物，使其多个口腔膜剂的上市成为可能。应用该技术平台研发的产品已经获得FDA批准，一个是Zuplenz用于止吐，另一个是Suboxone用于阿片类药物依赖治疗。
PharmFilm技术平台
根据浙江工业大学、浙江省神经精神疾病药物研究重点实验室江卓芩、江昌照的研究，至今已经上市的膜剂有20多个品种，涉及FDA、日本PMDA、EU获批的近百个品规，部分获批上市的药品汇总如下表：
国外部分批准上市药品汇总表
我国真正意义上的口溶膜剂类制剂研发相比较国际水平较为落后，目前暂无获批上市品种，目前共有18条临床试验记录，具体汇总数据如下表。2016年11月，恒瑞和豪森联合申报的奥氮平口腔速溶膜临床试验是可追溯的国内最早的口溶膜剂临床试验。目前，国内有临床记录的口溶膜剂品种较少，主要是奥氮平、昂丹司琼、他达拉非、盐酸美金刚、孟鲁司特钠、阿立哌唑和氢溴酸右美沙芬等7个品种，均为海外已经有对应口溶膜剂上市的成熟品种。参与研发的企业也较少，主要是恒瑞医药、豪森制药、齐鲁制药、百利药业、国瑞药业和康芝药业等6家，其中齐鲁制药研发热情最高，涉及 12条临床记录，共5个品种。
国内口腔膜剂临床试验记录汇总（CDE）
经典产品介绍：口腔膜剂药物在用药依从性和生物利用率方面展现出独特优势
口腔膜剂可以极大程度的避免传统口服制剂的堵塞口腔或窒息问题，提高了特殊患者例如儿童、老人、精神病患者和一些卧床患者的用药安全性；同时保留了传统口服固体制剂的优势，包装轻便易携带、剂量准确，并且给药无需饮水送服和二次容器，既适合旅行和一些特殊情况，又能极大的提高患者用药依从性；药物吸收方面，口腔膜剂可通过口腔黏膜或舌下组织吸收进入血液循环，避免了常规口服制剂的首过效应，极大提高了药物生物利用率。以上这些特性在已上市的药物中均得到充分展现，下文将重点介绍部分经典品种。
芬太尼颊膜片制剂Onsolis使用图示
Onsolis为强效麻醉性镇痛药芬太尼的一种可溶性聚合物膜制剂，于2009年获FDA批准，Aveva制药公司生产，并由MedaAB公司销售。芬太尼常作为重度疼痛患者所选药，但重度疼痛患者发病时通常无法配合吞咽使用，并且注射剂使用过程中也存在依从性差的问题。Onsolis在服用15~30分钟后在口腔中全部溶化，51%的药物依靠口腔粘膜吸收，生物利用率高达71%。Onsolis大比例的口腔粘膜吸收极大程度的规避了芬太尼口服首过效应过强的缺陷。与传统制剂相比，Onsolis展现出更高的安全性、依从度和生物利用率。
Bunavail是FDA批准的首个颊膜片剂型的丁丙诺啡/纳洛酮，于2014年获批，由BDSI公司研发。丁丙诺啡/纳洛酮是一种重要的阿片类药物成瘾患者的戒断药物。成瘾患者在戒断过程中，往往对药物的需求强烈，用药依从性极差，传统的注射给药或口服给药，对于该类患者均会产生较强的*制抵**或不配合状况。而口溶膜剂的给药形式具有更好的服药依从性优势。同时，Bunavail将药物分别附着在生物可蚀性黏合剂背衬上，可保证药物向颊黏膜的单向释放，并减少唾液的影响，延长在黏膜的滞留时间，促进药物吸收。研究表明Bunavail在规格为 4.2 mg\0.7 mg时，体内丁丙诺啡的血药浓度就已经与规格为8mg\2 mg的舌下片相当，生物利用率优势显著。
Zuplenz是一种舌溶膜剂的昂丹司琼，于2010年获FDA审批通过，用于预防术后和放疗诱导的恶心和呕吐以及因接受中至高致吐性肿瘤化疗方案治疗所引起的恶心和呕吐。昂丹司琼能显著改善化疗或术后的呕吐症状，但是由于术后呕吐反应时间较长，频繁注射给药疼痛感强，而多数患者又难以吞服片剂或液体制剂，传统给药方式依从度极差。Zuplenz的独特给药方式满足了这部分临床需求。恒瑞医药于2017年开展了昂丹司琼空腔膜剂的临床实验，是国内唯一公开的研发此类药物的企业。
昂丹司琼舌溶膜剂Zuplenz及其使用方法
オロパタジン塩酸塩ODフィルム是一种盐酸多奈哌齐的口腔膜剂，主要应用于轻度或中度阿尔茨海默病症状的治疗，由日本救急药品工业株式会社开发，2011年在日本上市，2013年在德国上市，2015在韩国上市。盐酸多奈哌齐的传统剂型为片剂，但对于行为障碍的老年患者而言，吞服片剂难度较大。オロパタジン塩酸塩ODフィルム可以在口腔舌上快速溶解，无需水即可服用，可提高药物的有效性和患者的依从性，特别适用于记忆障碍、行为功能障碍的老年患者。
ロラタジンODフィルム是一种氯雷他定的口腔膜剂，由日本救急药品工业株式会社开发，2011年在日本上市。由于氯雷他定针对的皮肤过敏性疾病的发病人群无特定年龄、无特定患者，片剂等其他传统固体口服剂型也具有较好的依从性。但是，ロラタジンODフィルム展现出的对于老人儿童更好的依从性和摆脱用水的便捷性，依然获得日本PMDA批准。
小结：口腔膜剂的开发或为仿制药药厂实现差异化竞争、提高毛利的选择之一
“有人士调侃：二甲双胍可以按筐买了。”
随着“国采”覆盖面的不断不大，诸如1.29元/84片的二甲双胍、2.08元/片的西地那非、0.45元/片的奥氮平这样的大尺度报价屡屡发生，众多经典仿制药竞争市场已成一片焦土，仿制药进入微利时代已成不争的事实。
然而，不可否认的是，部分明星仿制药作为临床金标准、经典一线用药，其在患者中的口碑和地位不会因价格的大幅下降而被撼动。诸如二甲双胍、奥氮平、阿托伐他汀、恩替卡韦等经典慢性病一线用药，他们常年的覆盖患者数成百上千万，年销量破亿盒、甚至破十亿盒也不无可能。在这样一个庞大的需求量背景下，药企完全可以针对某些特定领域的需求而开发差异化产品或者应用深度营销策略，再造一个不受医保限制的自费级仿制药市场，在巨头垄断的微利仿制药市场寻求独特的生存空间。
多数原研药企在“国采”的降价策略也可印证上述观点。外企在国采的退场，更多的是战略性选择自费市场，他们凭借其多年的口碑和本身高级别的品牌定位，继续维持高价格来满足一些有经济基础的中产阶级患者和其他更高端的医疗需求。
仿制药企并不具备外企那种品牌和销售优势，剂型创新便是一种更易于开展差异化竞争的研发策略。例如前文提到的氯雷他定口腔膜剂ロラタジンODフィルム，其本身作为一种氯雷他定的新剂型，和传统剂型相比并没有任何绝对的临床优势，但是全新的剂型、全新的服用方式依然让这款产品有别于其他传统产品，通过差异化竞争实现更为理想的毛利水平。
不具备临床优势的ロラタジンODフィルム只是个例，正如前文所述，口腔膜剂本身也具备颠覆传统剂型的独到之处，即更高的崩解效率和生物利用率、传统制剂无法达到的依从性和安全性等。虽然目前上市的口腔膜剂产品不多，但是市场上依然存在利用口腔膜剂优势开发出的具有颠覆性临床优势的产品，如可以顺利实现有严重恶心和呕吐症状病人口服的昂丹司琼舌溶膜剂Zuplenz，又如大幅提升生物利用率并能帮助剧烈疼痛患者顺利口服药物的芬太尼口腔膜剂Onsolis等。
尽管国内仿制药企暂无真正意义上的口腔膜剂上市，但是齐鲁、豪森、恒瑞这类领军药企在这一领域的布局和开发热情绝对值得期待。无论是从原理层面还是从海外已上市的类似品种的临床表现层面，奥氮平、昂丹司琼、盐酸美金刚、孟鲁司特钠等药物的口腔膜剂都不难看出具有临床价值和发展潜力。这些国产口腔膜剂无论选择何种销售策略，是高端市场、自费市场，亦或是医保市场，都能通过差异化竞争占据一定优势、维持更高的毛利水平，在为患者带来更多福祉的同时，也能在“国采”的焦土上帮助药企寻求一块喘息的空间。
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作者：中二少年