核酸类似物药物最让人担忧的是其引发基因突变的可能性，如果这些药物能顺利地骗过病毒，插入到病毒RNA序列中，那也有可能骗过人体的核酸检测机制，插入到人体的RNA或者DNA序列中，引发基因突变。这个话题很敏感，但就在准备从科学的角度讲一讲阿兹夫定的遗传毒性时，前两天的一则消息转移了我的注意力(图1)：“12月29日，国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞）进口注册。”。
图1.国家药监局批准莫诺拉韦上市的公告
莫诺拉韦（Molnupiravir），国内也有称为莫努匹那韦，是美国默沙东公司（Merck Sharp & Dohme ，MSD）开发的抗新冠药物，最初也不是专门针对新冠病毒，是2014年由美国Emory大学的药物创新公司 DRIVE 开发，主要用于治疗马的脑炎RNA病毒（Venezuelan equine encephalitis virus ，VEEV)。2019年开始进行抗流感临床实验，2020年转让给 Ridgeback Biotherapeutics公司，后者又与默沙东公司合作进行抗新冠病毒活性的研究。我一直
图2.莫诺拉韦（左，Molnupiravir）与阿兹夫定（右，Azvudine）的结构
在注意这个药物，因为这个药与阿兹夫定一样也是嘧啶核苷类似物（图2），莫诺拉韦经服用后先代谢为EIDD-1931,最后形成效应分子三磷酸EIDD-1931（图3）,结构与三磷酸阿
图3.莫诺拉韦的效应分子三磷酸EIDD-1931
兹夫定类似。但三磷酸EIDD-1931抑制RNA复制的作用机制与三磷酸阿兹夫定不同。前面说过三磷酸阿兹夫定是强制性终止子，插入RNA链就会终止RNA复制过程。而莫诺拉韦是采用一种被称为转换型突变（transition mutations）的机制，插入RNA链后，并不会终止RNA链的延伸，但是会将一系列错误的碱基带入RNA链，等这条错误的RNA链再次复制时，又
图4.莫诺拉韦的作用机制
会引入更多的错误碱基，这样渗入到RNA链中的错误碱基会随着RNA复制次数逐级增加，最终导致无法产生具有正常功能的蛋白质，让病毒活不下去。这种机制让莫诺拉韦相对容易躲过Nsp14的检测被切除，因而成功率相对较高（图4）。
在三期临床试验中，共募集了来自15个国家的1433人没有住院、也未接种疫苗且感染病毒后都出现轻度或中度症状新冠患者，其中女性735人，男性698人，50岁以下949人，60岁以上246人（从募集到的患者人数上就可以看到我国药企与这些著名药企之间的差距），都有至少一项的基础病，其中肥胖患者1056人，其他的基础病包括糖尿病，心血管疾病，肾病等。需要说明的是这些患者并不是一次性就征集到的，而是从2021年5月6日-10月2日陆陆续续进入实验的。实验采用随机分组、双盲、安慰剂对照的临床实验设计，其中服用莫诺拉韦
图5.莫诺拉韦的临床III期实验报告
组716人，对照组717人。实验具体操作是这样的：参加实验的患者从出现症状的第一天开始服用莫诺拉韦，每天两次，连续服用5天，此后就不再服用，然后检测在29天内患者病情的发展情况。最后一名患者完成实验的时间是2021年11月4日。结果显示，服用莫努匹韦组在第29天住院或死亡的患者百分比为6.8%,而安慰剂组为9.7%，说明早期使用莫诺拉韦治疗可显著降低未接种疫苗的成年患者住院或死亡风险（图5）。这一结果其实并不是很好，英国路透社甚至用“默沙东的抗COVID-19新药显著无效”的标题报道这一结果（图6）。
图6.路透社对莫诺拉韦临床III期实验结果的报道
但默沙东公司依然将这一结果向FDA申请上市，基于当时的情况，FDA还是于2021年12月23*批日**准了莫诺拉韦紧急上市使用，成为全球首个上市的新冠口服药物（图7）。默沙东公司于2022年6月向中国药监局提交上市申请，终于在12月29日获批在中国上市。
图7.第一个上市的新冠口服药物莫诺拉韦
其实要论遗传毒性，莫诺拉韦不比阿兹夫定好，甚至超越阿兹夫定，如何知道的呢？且听下回分解。