编者按
医学营养治疗和运动治疗是管理2型糖尿病（T2D）的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗[1]。司美格鲁肽片是全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），PIONEER系列研究证实了其在不同糖尿病病程、背景用药人群中均可有效且安全地降低血糖和减轻体重。其中PIONEER 1[2]和11[3]均评估了司美格鲁肽片在饮食、运动干预血糖控制不佳的T2D患者中单药治疗的有效性和安全性，PIONEER 1是基于全球人群，PIONEER 11则是以中国人群为主。究竟司美格鲁肽片单药治疗在中国T2D患者中的临床数据如何？我们特邀牵头中国注册试验PIONEER 11的上海瑞金医院王卫庆教授为大家进行详细解读。
PIONEER系列研究总览
司美格鲁肽片的全球系列3期临床研究，即PIONEER系列研究，验证了其在各种治疗背景特征的T2D患者中的疗效及安全性。研究者们设计了12项随机对照临床研究，共纳入11,505例T2D患者，其中司美格鲁肽片组7,179例。该系列研究包含了早期新诊断单药治疗[2-3]、1～2种口服降糖药联用背景[4-8]和长病程联合胰岛素[9]，以及合并中度肾功能不全和心血管疾病[10-11]的特殊人群T2D患者的试验设计，评估司美格鲁肽片对比安慰剂或阳性对照药物的降糖减重疗效与安全性。其中，PIONEER 9[12]、10[13]为两项日本人群研究，PIONEER 11[3]、12[8]为以中国人群为主的研究。
PIONEER 11[3]、12[8]研究部分结果在近期结束的2022年国际糖尿病联盟（IDF）大会上新鲜发布，文章尚未正式发表。本文将就PIONEER 11[3]在IDF年会上披露的研究数据与PIONEER 1[2]进行全面对比分析。此外，本文展示的数据均基于试验药物估计目标，即假设所有患者在研究期间坚持使用试验药物且未使用补救治疗药物。
研究设计大致相似，纳入人群有所不同
从研究设计上来看，PIONEER 1[2]和11[3]均为持续26周、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多国、多中心、3期临床研究，纳入经饮食、运动干预血糖控制不佳的成人新诊断T2D患者，按1:1:1:1随机分配至司美格鲁肽片组（3 mg、7 mg或14 mg每日一次）或安慰剂组。司美格鲁肽片三个剂量组均从每日一次3 mg起始，每4周剂量递增滴定一次，直至达到目标维持剂量。主要研究终点均为第26周糖化血红蛋白（HbA1c）自基线的变化。两项研究中，司美格鲁肽片3个剂量组完成率（完成试验且未启用补救治疗药物）均高于安慰剂组，PIONEER 1中的完成率分别为90.9%～96.0% vs. 80.3%[2]，PIONEER 11中的完成率分别为88.5%～91.5% vs. 80.9%[3]。PIONEER 11还进行了预先设定的中国亚组分析，本文将同步呈现IDF中披露的中国人群亚组数据。
不同的是，PIONEER 1共纳入703例来自全球9个国家、93个研究中心的T2D患者，以白种人为主，亚裔人群仅占17.2%，且未包含中国人；PIONEER 11研究共纳入521例T2D患者，其中约75%为中国人群。
从纳入人群平均基线特征来看，两项研究中纳入的人群均为新诊断的超重/肥胖且肾功能正常的T2D患者，平均年龄50-55岁，平均HbA1c水平为8.0%（表1）。但整体来看，PIONEER 11的患者相对更年轻（平均52岁）、病程更短（平均2.2年），且体重较轻（平均79.6 kg）（表1）。
表1. 两项研究纳入人群基线特征
注：以上数据均为平均值（标准差）；SD：标准差；HbA1c：糖化血红蛋白；BMI：体质指数；eGFR：估算的肾小球滤过率
强效降糖，中国人群降糖效果拔群
在HbA1c降幅方面，两个研究中司美格鲁肽片的3个剂量组均显著优于安慰剂组（P值均＜0.001）。PIONEER 11降幅相对更大，HbA1c降幅最高可达1.6%，即使是在3 mg起始剂量组，也获得了超过1%的HbA1c降幅（图1）。PIONEER 11中国队列研究显示，7 mg、14 mg剂量组HbA1c降幅均达到1.6%，展示了司美格鲁肽片在中国早期T2D人群强大的降糖效果。
图1. 两项研究第26周时HbA1c（%）自基线的变化
注：* P＜0.001 vs. 安慰剂；HbA1c：糖化血红蛋白；Sema：司美格鲁肽片；Pbo：安慰剂
在血糖达标率（HbA1c＜7.0%）方面，司美格鲁肽片3个剂量组同样显著优于安慰剂组（P值均＜0.001）。PIONEER 11血糖达标率更高，最高可达到85.5%，甚至在3 mg起始剂量组中血糖达标率也超过了65%（图2，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中国亚组相关数据，故仅展示总人群数据）。
图2. 两项研究第26周时HbA1c＜7.0%的患者比例
注：* P＜0.001 vs. 安慰剂；HbA1c：糖化血红蛋白；Sema：司美格鲁肽片；Pbo：安慰剂
有效减重，中国人群同样呈现剂量依赖性减重模式
在体重降幅方面，两项研究中司美格鲁肽片治疗剂量组（7 mg和14 mg剂量）均显著优于安慰剂组（P值均＜0.05），且整体呈现剂量依赖的减重模式。但PIONEER 11总人群及中国队列人群的基线体重较轻，在体重降幅上亦与全球数据有所不同，中国队列人群体重降幅可达2.6 kg（图3）。
图3. 两项研究第26周时体重（kg）自基线的变化
注：* P＜0.05 vs. 安慰剂；HbA1c：糖化血红蛋白；Sema：司美格鲁肽片；Pbo：安慰剂
在有意义减重（体重降幅≥5%）的患者比例方面，司美格鲁肽片的治疗剂量组（7 mg和14 mg）均显著优于安慰剂组（P值均＜0.05）。PIONEER 11获得有意义减重的患者比例最高达37.1%（图4，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中国亚组相关数据，故仅展示总人群数据）。
图4. 两项研究第26周时体重降幅≥5%的患者比例
注：* P<0.05 vs. 安慰剂；HbA1c：糖化血红蛋白；Sema：司美格鲁肽片；Pbo：安慰剂
复合达标，司美格鲁肽片助力T2D患者优质达标
将HbA1c＜7%、无严重或确证的低血糖且无体重增加作为复合达标终点时，两项研究中司美格鲁肽片三个剂量组均显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义（P值均＜0.01）。PIONEER 11这一终点患者比例最高达72.4%，与全球数据大致相仿，且3 mg起始剂量组的复合终点达标率也可达到47.4%（图5，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中国亚组相关数据，故仅展示总人群数据）。
图5. 两项研究第26周时复合达标率
注：* P＜0.01 vs. 安慰剂；低血糖：严重或经证实的症状性低血糖事件，即根据美国糖尿病学会（ADA）分类为重度事件或经证实的血浆葡萄糖值＜3.1 mmol/L且有低血糖症状；Sema, 司美格鲁肽片；Pbo, 安慰剂
安全放心，中国人群胃肠道事件与全球数据略有不同
安全性方面，两项研究在严重不良事件、重度不良事件，以及因不良事件提前终止试验药物的发生率方面，均与安慰剂相似。提示无论以欧美人群为主还是以中国人群为主的研究，司美格鲁肽片的总体安全性良好（图6）。
图6. 两项研究主要安全性结果
胃肠道不良事件是GLP-1RA类药物最常见的不良事件。两项研究中最常见的胃肠道不良事件均为恶心、腹泻、呕吐，总体程度较轻且持续时间短暂。但二者仍有所不同，PIONEER 1研究中出现恶心的患者比例最高，而PIONEER 11中则表现为腹泻的患者比例最高（图7）。提示中国人群最常见的胃肠道不良反应可能与欧美人群存在差异。
图7. 两项研究中胃肠道不良事件类型
在低血糖事件方面， PIONEER 1中至少有一次严重或血糖确证的症状性低血糖发作事件的受试者比例极低，与安慰剂大致相似，司美格鲁肽片三个剂量组和安慰剂组分别为2.9%、1.1%、0.6%和0.6%。在PIONEER 11研究中，试验期间未发生严重或确证的症状性低血糖事件。
总结
通过PIONEER 1与PIONEER 11两项研究的对比可以发现，不论是以欧美人群为主的全球数据，还是以中国人群为主的数据，在饮食运动干预血糖控制不佳的早期新诊断T2D患者中，司美格鲁肽片均表现出了优秀的降糖效果，兼具体重获益，且安全性良好。PIONEER 11中HbA1c降幅最高达1.6%，HbA1c达标率（＜7%）最高达85.5%，体重降幅可达3 kg，获得优质达标的患者比例高达72.4%，而且在PIONEER 11中国队列人群中似乎降糖优势更为明显。PIONEER 11研究结果为司美格鲁肽片在早期中国T2D患者的应用提供了强有力的证据支持，同时也极大增加了中国临床医生的用药信心。不久的将来，相信随着司美格鲁肽片在中国获批上市，可以推动GLP-1RA类药物在中国更为广泛的早期临床应用，惠及更多的中国T2D患者。
参考文献
[1]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 317-411.
[2]Aroda VR, et al. Diabetes Care, 2019, 42(9): 1724-1732.
[3]Abstract number: LI2022-0613. Presented at the International Diabetes Federation conference, 5?8 December 2022, virtual and in-person (Lisbon, Portugal).
[4]Rodbard HW, et al. Diabetes Care, 2019, 42(12): 2272-2281.
[5]Rosenstock J, et al. JAMA, 2019, 321(15): 1466-1480.
[6]Pratley R, et al. Lancet, 2019, 394(10192): 39-50.
[7]Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(7): 528-539.
[8]Abstract number: LI2022-0780. Presented at the International Diabetes Federation conference, 5?8 December 2022, virtual and in-person (Lisbon, Portugal).
[9]Zinman B, et al. Diabetes Care, 2019, 42(12): 2262-2271.
[10]Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(7): 515-527.
[11]Husain M, et al. N Engl J Med, 2019, 381(9): 841-851.
[12]Yamada Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(5): 377-391.
[13]Yabe D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(5): 392-406.
专家简介
王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任
医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师
中华医学会内分泌学分会候任主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，垂体学组组长，上海市医学会内分泌学分会前任主任委员。
国家自然及国家科技进步奖二审专家，《Journal of Diabetes》与《中华内分泌代谢杂志》杂志副主编，《Nature Reviews Endocrinology》（中文版）与《中国实用医学杂志》等编委。
获第六届全国优秀科技工作者、中国女医师协会五洲女子科技奖、第二届国之名医卓越建树奖、享受国务院特殊津贴、上海市科技精英、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市“十佳”医生、首届上海“最具影响力医务女性”、2017年上海市“三八”红旗手等荣誉称号。
目前承担国家自然基金重点课题3项、十一五攻关计划、科技部国际科技合作专项、上海市重大课题等多项课题。发表研究论文500余篇，其中SCI论文206篇，包括JAMA, Science, Nature Medicine通讯作者等。四次获国家科技进步二等奖（第一完成人1次），第一完成者获上海科技进步一等奖2次、上海医学科技奖一等奖2次、上海医学科技推广将及中华医学科技奖三等奖等。