获得性再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为表现的原发骨髓衰竭性疾病，严重影响患者的生产生活，甚至危及生命。该病最重要的发病机制是T淋巴细胞免疫亢进。20世纪70年代末，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的引入，以及80年代在ATG中添加环孢素，使重型再障或极重型再障患者的造血恢复和生存时间显著改善。这样环孢素联合ATG成为严重再生障碍性贫血的标准免疫治疗方案，但再生障碍性贫血患者残余干细胞数量的减少会限制标准免疫治疗疗效。
再生障碍性贫血的生存现状，仍存在许多不能满足的临床需求亟待解决：标准免疫治疗后患者造血应答率仅为42%~74%，大约1/3的再生障碍性贫血患者标准免疫治疗无效，初始治疗有效的患者中20%~40%会出现疾病复发。因此，如何提高重型再障患者血液学应答率，提高长期缓解率是迫在眉睫问题。新治疗方案的研发仍路漫漫，需上下求索。
艾曲泊帕是可以口服的非肽类促血小板生成素受体激动剂，作用于促血小板生成素受体的跨膜区，刺激骨髓造血干细胞、祖细胞、前体细胞等的分化，从而全程参与血细胞的生成。
2012年7月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表Olnes等人的研究结果[1]，证明了艾曲泊帕在标准免疫治疗难治性再障患者中的疗效。这是由研究者发起的2期、开放标签、单臂试验。入组标准是严重再生障碍性贫血患者至少1次标准免疫治疗无效，且已结束标准免疫治疗至少6个月，血小板计数≤30,000/µl，年龄≥18 岁（核心研究阶段）和≥12岁（延伸研究阶段）。
25名患者接受剂量为50 mg的艾曲泊帕治疗，如有需要，可增加到最大剂量为每天150 mg，持续12周，有缓解的患者继续接受艾曲泊帕。主要终点是艾曲泊帕治疗12周后的血液学缓解和不良反应，次要终点包括出血事件的发生率和严重度。结果发现缓解率达40%，且耐受性良好，未明显增加骨髓纤维化发生率。基于此项研究结果，美国食品药品管理局（2014年）和欧洲药品管理局（2015年）批准艾曲泊帕用于治疗严重再生障碍性贫血。
2017年，NEJM再次发表关于艾曲泊帕治疗再生障碍性贫血的研究[2]。这是一项前瞻性的免疫抑制治疗加艾曲泊帕治疗再生障碍性贫血的1/2期临床试验，连续招募了92名患者并分为3个队列。这3个队列在艾曲泊帕用药起始时间和持续时间方面存在差异（队列1在第14天~6个月接受艾曲泊帕治疗，队列2在第14天~3个月接受艾曲泊帕治疗，队列3在第1~6个月接受艾曲泊帕治疗）。主要研究终点为6个月时完全血液学缓解。次要终点包括总体缓解、生存、复发和骨髓恶性克隆的演化。
结果发现6个月的完全缓解率在第1队列为33%，第2队列为26%，第3队列为58%。6个月的总缓解率分别为80%、87%和94%。联合队列的完全缓解率和总缓解率高于该中心的历史数据（完全缓解率为10%，总缓解率为66%）。中位随访2年，生存率为97%。1例患者在研究期间死于非血液学原因。试验组骨髓细胞数量、CD34+细胞数量和早期造血祖细胞数量显著增加。复发率和克隆进化与历史经验相似。2例患者出现严重皮疹，导致早期停用艾曲泊帕。
2022年1月，层层递进，第3项研究结果在NEJM发表[3]。这是一项研究者发起的多中心、开放标签、随机3期试验，对比了马ATG+环孢素联合或不联合艾曲泊帕对未治疗重型或极重型再障患者的疗效。患者分为免疫抑制治疗组（A组，101例，马ATG 40 mg/kg，第1~4天；环孢素5 mg/kg，从第1天开始，至少12个月，此后逐渐减量，并在24个月内停止使用）和免疫抑制治疗+艾曲泊帕组（B组，96例，免疫抑制治疗加口服艾曲泊帕，150 mg，从第14天到第6个月或3个月时达到完全缓解）。
3个月时完全缓解的患者A组为10%，B组为22%。在6个月，总缓解率（完全缓解及部分缓解率） A组是41%，B组是68%。至首次缓解的中位时间是8.8个月（A组）和3.0个月（B组）。两组严重不良事件的发生率相似。
图1. 血液学缓解的动力学[3]
根据治疗组绘制了缓解的累积发生率曲线。阴影区域代表95%CI。竞争性事件包括造血干细胞移植、对再生障碍性贫血的任何其他治疗、克隆演化和死亡。图A显示至首次缓解的时间。在A组和B组中，3个月时首次缓解的累积发生率分别为25%（95% CI，16～33）和53%（95% CI，43～63）；6个月时，发生率分别为45%（95% CI，35～54）和68%（95% CI，58～77）。图B显示至完全缓解的时间。在B组中，至完全缓解的中位时间为9.1个月，而在A组中，不到50%的患者在试验观察期间完全缓解。
艾曲波帕可刺激干细胞增殖，是否有增加恶性克隆产生的可能性呢？研究者对基因突变频率进行了前瞻性分析。中位随访24个月，A组1例、B组2例发生核型异常，归类为骨髓增生异常综合征；两组无事件生存率分别为34%和46%。基线时，29%（A组）和31%（Β组）的患者检测到体细胞突变；在6个月时，该比例分别增加到66%和55%，但不影响血液学应答和2年预后。
图2. 体细胞突变[3]
图A显示基线时、6个月时、24个月时突变的频率和变异等位基因频率（VAF）。突变的变异等位基因频率在对数尺度上显示。图中显示了特定基因突变的盒须图；须线表示范围，盒的侧面表示四分位距，各盒内的垂线表示中位数。灰点表示个体突变，一些灰点上的垂线表示范围（最小值和最大值）。图B显示在不同时间点各组中突变的频率（表示为1个或≥2个突变的例数）。图C显示在接受筛选的患者（45例患者）和在所有三个时间点有可检测到的突变的患者（34例患者）中，各组中突变的变异等位基因频率。
图3. 无事件生存期和堆叠累积发生率曲线[3]
图A显示了各治疗组无事件生存期的Kaplan-Meier曲线。阴影区域代表95%CI。在A组中，6个月时的无事件生存率为59%（95% CI，50～69）；12个月时，为41%（95% CI，31～50）；24个月时，为34%（95% CI，24～44）；在B组中，这些时间点的无事件生存率分别为79%（95% CI，71～87）、56%（95% CI，46～66）和46%（95% CI，36～57）。事件包括6个月时无缓解、造血干细胞移植、针对再生障碍性贫血的任何其他治疗、克隆演化、复发或死亡。图B显示了根据事件的堆叠累积发生率曲线。图中根据发生的事件类型显示了事件的总累积发生率（1-无事件生存率）。在图B中，如果出现复发或弱的血液学缓解，则根据方案重新使用艾曲泊帕。
该项研究结果证实在标准的免疫抑制治疗中加入艾曲泊帕可以提高先前未经治疗的严重再障患者血液学应答的速度，且没有额外的毒性作用。当然，由于随访时间只有2年，还难以得出艾曲泊帕不会致癌的确切结论。
在过去的三十年里，再生障碍性贫血作为高死亡率、低生活质量的血液疾病，严重危害人类健康。改善预后及生存质量一直是需探索的核心。既往各种临床研究，包括兔ATG、阿仑单抗或环磷酰胺替代马ATG；加入第三种免疫抑制药物，如吗替麦考酚酯或西罗莫司；在标准疗法中加入造血生长因子，并未取得很好的疗效，或存在一定的致癌性。
艾曲泊帕在再生障碍性贫血患者中的多个临床试验显示了质量更高、缓解更快的特性，并不增加恶性克隆的发生，成为血液科医师强有力的*器武**。我们期待下一种重要治疗进展尽早到来，使再生障碍性贫血成为可以治愈的疾病。
1.Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med 2012;367:11-19.
2.Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med 2017;376:1540-50.
3.Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Eltrombopag added to immunosuppression in severe aplastic anemia. N Engl J Med 2022;386:11-23.
作者介绍
余莉，博士、主任医师、教授，博士/硕士研究生导师。南昌大学第二附属医院血液内科科主任，中国医师协会血液科分会常委（第五届），中国Castleman病协作组副组长，江西省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，江西省医学会血液分会副主任委员，江西省医师协会血液科医师分会副会长，江西省抗癌协会理事，江西省研究型医院学会血液病分会青年委员会主任委员，江西省研究型医院中西医结合血液病分会副主任委员，江西省保健学会血液学分会副主任委员。
费妍，副主任医师，南昌大学第二附属医院血液内科再生障碍性贫血亚专家负责人。现任江西省研究型医学会血液病学分会委员，江西研究型医学会血液病学分会青年委员会常务委员，江西省保健学会血液学分会委员。江西省抗癌协会淋巴瘤专业青年委员会副主任委员。