不少RA患者病情反复，辗转求医看过不同医院不同医生，就诊时有的医生会建议应用生物制剂。那么，RA治疗是不是一定要用生物制剂呢？生物制剂又是什么样的神药呢？生物制剂包括哪些东东？
首先，RA病情变幻莫测，因人而异，千人千病，轻重不一，体质不同，所以，方案也需要个体化，是否需要应用生物制剂，完全需要根据每个人的病情评估：
一、选择应用生物制剂的指征
前面已说过RA标配是充分的抗炎治疗（足量合适的非甾体抗炎药和/或应用合适剂量的激素）+充分的抗病治疗（即积极应用一种或2种甚至是3传统慢作用药，处于以下情况则建议选择应用生物制剂：
1、充分评估后给予合理的传统慢作用药结合合理抗炎治疗3月后仍无法控制病情做到达标治疗（病情在3个月未达到缓解一半以上）或6月未达到最低限度的低级病活动度，病情处于中高度活动；
2、有相关药物禁忌症（如应用甲氨蝶呤或来氟米特等治疗RA的关键药物不耐受、过敏等）；
3、有明显相关不良预后因素等。则积极推荐应用生物制剂
除此之外，还要参考以下几种因素
1.有无合并疾病；
2.治疗阶段(如初始治疗、某种治疗无效的后续治疗)
3.管理限制(如社保或商保的范围限制)
4.患者意愿(如给药途径和频率、监测要求和个人费用)。
当然，因为目前生物制剂治疗RA的临床获益比较肯定，所以，对于RA初诊时如果不受经济条件限制，合理的综合方案中应用生物制剂也不为过。
二、生物制剂是什么神药？
生物制剂是通过DNA重组等生物技术生产的一大类新型药物，它们或针对引起炎症的细胞因子或其受体，或针对引起免疫混乱的免疫细胞，或针对传递信息的中间信号通道蛋白，或针对其他细胞表面分子。根据不同靶点的生物制剂分类如下：
（一）针对炎症因子为靶点：
1.TNF-α*制剂抑**：是针对肿瘤坏死因子为靶点的并最早用于临床的一类生物制剂。TNF是RA中最重要的致炎因子之一，可直接导致关节滑膜炎症和侵蚀关节骨组织；而TNF*制剂抑**可有效地切断TNF的破坏作用，改善RA关节炎的病情。包括：
（1）受体融合蛋白类：包括如依那西普、益赛普、强克、安佰诺等；
（2）受体单抗类：包括英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、塞妥珠单抗、百奥泰等；
2.IL-1受体拮抗剂：阿那白滞素（尚未在中国大陆上市），每天 (1～2mg/kg)皮下注射，可联合甲氨蝶呤使用，适用于对其他缓解病症的慢作用药治疗无效的18岁及以上中重度活动性RA患者，以减轻体征和症状，但是该药对RA似乎比其他生物制剂有效性差。。
3.IL-6受体拮抗剂：
（1）托珠单抗：人源化抗人IL-6受体抗体，可静脉输注或皮下注射。静脉给药时，初始剂量为一次输注4mg/kg、每4周1次，根据临床反应可增加到一次8mg/kg，最大剂量为一次800mg。皮下注射时，体重100kg以下患者的剂量为一次162mg、每2周1次，根据临床反应可增加至一周1次；100kg及以上的患者的剂量为一周162mg。皮下给药(162mg)与静脉给药(8mg/kg)的有效性和安全性相当。一般甲氨蝶呤等慢作用药联用，除非存在使用甲氨蝶呤的禁忌证。
（2）sarilumab ：尚未在中国大陆上市，另一种人源化单抗sarilumab，与IL-6R结合后发挥拮抗作用。用于治疗RA。用法是皮下注射，2周1次。
（二）针对B细胞：
1.抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗，是一种消耗B细胞的单克隆抗CD20抗体。适用于已经应用一种或多种TNF*制剂抑**或IL相关制剂后病情仍处于中重度活动的RA患者，应用每周500mg静脉给药，或第1日和第15日静脉给药(一次1000mg)，治疗不短于16周，最好是24周，治疗过程中需要复查免疫球蛋白，如果IgG低于6g/L时容易发生严重感染。
2.抗CD22单克隆抗体：epratuzumab 也被用于严重RA、干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）]等治疗；
（三）针对T 细胞：共刺激阻滞剂阿巴西普(CTLA4-Ig)：本品尚未在中国上市。该药通过与抗原递呈细胞共刺激信号转导中的CD80或CD86两个关节靶点结合，阻断两者与T细胞上CD28的相互作用，从而抑制T细胞激活。该药可单一使用或与传统慢作用药联合使用，适用于中、重度RA成年患者。可延缓疾病带来的结构性损伤进程，改善患者躯体功能，减轻患者症状。对幼年特发性关节炎和银屑病关节炎也有不错疗效。
（四）通过干扰细胞信号转导通路
1.JAK3通道：托法替尼是一种新型的合成小分子口服生物慢作用药，通过干扰Janus激酶来抑制细胞因子和生长因子的信号传递，可减弱包括TNF、IL等多种细胞因子和生长因子受体的信号传导。其剂量为一次5mg、一日2次。可单药治疗，也可与甲氨蝶呤合用，或者与其他非生物DMARD联用，适用于中度至重度活动性RA患者。可在患者无法耐受甲氨蝶呤治疗时作为甲氨蝶呤的替代药物。避免与其他生物药物或其他强效的免疫*制剂抑**(如硫唑嘌呤或环孢素)联用。
2.JAK1/2通道：艾乐明（巴瑞替尼片，有仿制品巴瑞克，baricitinib）是一种酪氨酸蛋白激酶（JAK）1/2*制剂抑**，每天一次2mg/片口服给药，用于治疗成人中重度活动性RA关节炎。用于治疗成人中重度活动性RA关节炎，根据患者情况可联用或不联用甲氨蝶呤。
三、应用生物制剂必须了解的内容
（一）需要排除应用生物制剂的禁忌症（大多数生物制剂有共同的禁忌症，但也有具体差别）：
1、存在活动性感染；活动性感染（包括活动性结核病、肝炎病毒感染高度活动期、其它病毒感染的活动期、细菌感染等）以及结核潜伏感染；
2、合并中重度充血性心力衰竭，心功能III或IV级的充血性心衰
3、既往有卡氏肺孢子菌肺炎史；
4、有神经系统的脱髓鞘病变或多发性硬化症病史；
5、恶性肿瘤患者；有肿瘤前期病变者、癌前病变者慎用；有淋巴瘤或其他实体肿瘤既往史者禁用生物制剂。已有研究表明，长期应用生物制剂不会增加除皮肤恶性肿瘤外其他实体肿瘤的发生率。
6、对鼠蛋白成分过敏者不能用鼠源性单抗（英夫利昔单抗.类克）
（二）生物制剂使用前筛查项目
1、常规检查：血常规、肝肾功、血沉、C反应蛋白
2、感染筛查：
1）结核筛查（活动性结核禁用）所有患者必须行结核筛查,应仔细体检和详细询问结核既往史、家族史以及近期与结核病人接触史；建议可直接行胸部CT检查，如无条件可胸片X线检查，了解有无肺结核；行结核菌素皮肤试验（PPD）检查，如有条件可选用T-SPOT或者结核抗原特异性g-干扰素释放试验（IGRA），适用人群：PPD皮试阳性或临床不能排除活动性结核及肺外结核病的患者；
2)病毒感染筛查（活动性肝炎禁用）：肝炎病毒：所有患者必须行应行乙肝（HBV）和丙肝（HCV）的筛查,对病毒携带者应检查病毒复制水平，如HBV-DNA、HCV-DNA，HIV病毒建议行HIV病毒筛查
3）细菌、真菌感染（活动期感染禁用）：如有发热、咳嗽、咳痰等症状，建议完善降钙素原、G实验、GM实验；
3、肿瘤筛查（肿瘤病史及癌前病变者慎用）：可行肿瘤标志物筛查，有肿块病变可行病理活检，必要时可行PET-CT筛查；
4、心功能筛查（重度充血性心力衰竭禁用）：有心功能不全的患者行超声心动图及心电图筛查；
常规筛查套餐：血常规+肝肾功+结核PPD+乙肝+丙肝+胸部CT
（三）应用生物制剂时要注意的观察内容、
1、副作用评估:每月检查血常规、肝功能、肾功能、血脂等，针对不同生物制剂的风险完善相关检查项目，警惕严重副作用出现；
2、RA病情的评估：每3个月评估RA病情，评估包含生物制剂方案的疗效，如病情仍继续进展则及时调整方案；
3、在治疗过程中如出现感染时，应暂停使用，感染治愈后可继续使用。
（四）应用生物制剂后病情变化情况的应对
1、所有RA应用传统满作用药是标配！除非有禁忌症。如单用TNF *制剂抑**治疗后仍处于中高度活动度，应联合 1 种或 2 种慢作用药，不可继续应用 TNF *制剂抑**单药治疗
2、应用1种或先后2种TNF *制剂抑**治疗后仍处于中高度活动度，更换另一种非TNF类生物制剂如IL类、托法替尼，更为严重者可以考虑B细胞清除剂美罗华的应用等，继续联用合适的慢作用药；
3、 DMADRs、TNF 或非TNF *制剂抑**治疗时疾病复发的患者，应加用短疗程、小剂量糖皮质激素或激素脉冲治疗；
4、疾病活动度若低：继续 DMARD 治疗；
四、生物制剂可以减量不？
强有力的*药弹**轰炸后若患者病情缓解治疗达标后，建议药物开始减量，原则先减高风险药物如激素、某些生物制剂，其次减贵重药物如生物制剂，最后减需要长期坚持的慢作用药和抗炎药物；减量过程中需严密监测，谨防复发。在减量过程中，如RA患者处于持续临床缓解状态1年以上，临床医师和患者可根据实际情况讨论是否停用。
