据说每年十一小长假都有不少爱美的女性选择去美容，一是因为温度适宜，二是时间长可以好好休养。说起美容，我们不得不说大名鼎鼎的玻尿酸，或者叫它透明质酸（Hyaluronan）。透明质酸是两种不同的糖类串联起来、不分叉的高分子物质。长相就类似下面这个熊样。
可别小瞧这玩意儿，它的吸水、锁水能力超级强。估计可以赶上尿不湿。
透明质酸从细胞内分泌到细胞外，迅速锁住水分，充满整个细胞间隙，在关节之间或者肌肉组织之间起到很好的润滑作用。这大概也是注射玻尿酸之后能够保持皮肤弹性的一个重要原因。
不过，这个深受广大美女们热爱、美容界热捧的透明质酸，其实还是癌症发展及耐药的帮凶！
科学家们在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌等癌症中，都发现了肿瘤微环境中含有大量的透明质酸！例如，乳腺癌肿瘤侵袭性边缘的透明质酸浓度是周围正常组织中透明质酸浓度的4.4倍[1]！而且肿瘤里面的透明质酸浓度越高，肿瘤的恶性程度越高，越难治[2]。
透明质酸，这种由双糖单位重复排列形成的长链大分子物质，一方面靠着它所含的大量亲水基团及一定的黏性，增加了肿瘤间质的渗透压、压迫肿瘤脉管系统，导致肿瘤内部缺氧，利于肿瘤的生长、不利于药物的扩散；另一方面还会跟肿瘤细胞表面的CD44分子结合，二者联合起来促进了肿瘤细胞的迁移和扩散[2]！
透明质酸简直就是大魔头啊！
那么，有没有消灭这个大魔头的办法呢？还真有！那就是用透明质酸的克星——透明质酸酶！
它能打碎透明质酸的长链结构，降低它的黏性，扫除了药物扩散的障碍，让药物更容易进入到肿瘤组织中。早在上世纪80-90年代，科学家们就开展了大量的临床试验，采用透明质酸酶结合化疗药物治疗包括乳腺癌、脑癌、黑素瘤和肉瘤在内的各种癌症[1]。
不过，此时采用的透明质酸酶是牛源的，纯度还不到1%，接近1/3的患者对这种牛源的酶发生了过敏反应，这就大大限制了透明质酸酶在癌症治疗中的研究及应用[1]。
难道我们对此束手无策了吗？当然不是！
成立于1998年位于美国加州圣地亚哥的Halozyme Therapeutics，开发出的专利技术，人同源重组透明质酸酶（rHuPH20）就成功解决了这个问题！
这项技术由该公司的创始人之一，Gregory I. Frost博士，带领团队完成。这种酶采用DNA重组技术，将人透明质酸酶基因PH20整合到体外培养的细胞中，由细胞分泌产生，再经过纯化，纯度是牛透明质酸酶的100倍，除了纯度极高外，还是纯人源的，消除了可能由动物成分携带病原体传播疾病的风险，所以更安全。此外，它能在中性pH条件下就被激活发挥作用，更适合在生理条件下使用[3]。
公司创始人之一，Gergory I. Frost博士
2005年12月，美国FDA 批准rHuPH20用作佐剂以增加其他注射药物的分散和吸收[1]。不过，当时的rHuPH20由于半衰期短，容易被降解，并不是特别好用。2010年，Frost博士又带领团队给rHuPH20加了个聚乙二醇（PEG）做的外套，打造出PEGPH20，成功将rHuPH20半衰期从不到3分钟，延长到了10.3小时[4]。
这个穿着聚乙二醇马甲的rHuPH20确实很酷，当它随药物一起进入肿瘤组织之后，它可以迅速降解透明质酸。
充斥着透明质酸的肿瘤血管被挤压的很细，当透明质酸被透明质酸酶降解后肿瘤血管恢复正常，药物可以顺利进入肿瘤内
在前列腺癌异种移植的小鼠中，PEGPH20降解了透明质酸，导致肿瘤微环境渗透压的降低并增加了肿瘤血管灌注。研究表明，只使用PEGPH20就可诱导抗肿瘤反应。PEGPH20还增强了共同给药的化学疗法（多西紫杉醇和脂质体多柔比星）抗癌活性[4]。目前PEGPH20正在与目前大热的免疫检查点*制剂抑**联用。
PEGPH20目前正在于PD-1/L1抗体联合开发
除了以上的特点外，rHuPH20还有一个极大的亮点就是，它能将静脉注射药物转为皮下注射，这不但避免了静脉注射时可能出现的炎症反应，还能缩短药物扩散的时间。除了能减少患者痛苦外，也能节约医护人员的时间，还可以降低药企的成本，可谓是一举多得！
于是，在这个基础上，Halozyme开发出了ENHANZE皮下注射给药技术平台。这个技术平台，可以快速消除皮下的透明质酸，加速药物进入皮下血管。由于这个平台的rHuPH20没有穿聚乙二醇马甲，在起作用之后可以快速被降解，因此对人体伤害不大。
透明质酸酶（蓝色）和药物（黄色）一同注入皮下，透明质酸酶迅速降解透明质酸（绿色），利于药物的扩散和吸收
2006年12月，制药巨头罗氏，独具慧眼，成为第一个与Halozyme合作的公司，首先支付了2000万美元，用作rHuPH20结合3种预定义的生物靶标开发的预付款[5]。
在之后的数年里，Halozyme与罗氏、辉瑞、杨森、百深、艾伯维、礼来等开展了合作。就在今年的9月14日，百时美施贵宝也加入了与Halozyme合作的大军中，并将支付预付款和未来五年内11个合作项目的里程碑付款，共计18.65亿美元[6]。同一天，罗氏也宣布扩大与Halozyme的合作协议，并将支付1.9亿美元[7]。
Halozyme合作方及相关合作信息
目前，与罗氏合作的曲妥珠单抗已在欧盟以外的其他国家或地区被批准用于乳腺癌的治疗，利妥昔单抗体在美国、欧盟等国被批准用于多发性血液癌的治疗。与百深合作的免疫球蛋白也在美国、欧盟、波多黎各及澳大利亚获批用于治疗原发性免疫缺陷。
此外，该公司的PEGPH20结合其它抗肿瘤化疗药物或单抗药物也在进行临床试验。比如，PEGPH20结合紫杉醇、吉西他滨治疗胰腺癌已进入III期临床试验，PEGPH20结合派姆单抗治疗胃癌或小细胞肺癌也已进入I期临床试验。
Halozyme的现任CEO，Helen Torley，指出，最近的交易让公司今年的预期收入翻了一番，她表示：“我们对目前的财政状况非常满意！我们公司正转向积极的现金流状况，估计年底将有3.8亿到3.95亿美元的现金，这是公司完成工作的非常健康的平衡！” [7]
从这个制药巨头纷纷求合作的趋势来看，Halozyme开发的PEGPH20和ENHANZE技术平台迟早会惠及所有癌症患者。
参考资料：
[1] Whatcott C J, Han H, Posner R G, et al. Targeting the tumor microenvironment in cancer: why hyaluronidase deserves a second look[J]. 2011.
[2] Shepard H M. Breaching the castle walls: hyaluronan depletion as a therapeutic approach to cancer therapy[J]. Frontiers in oncology, 2015, 5.
[3] Bookbinder L H, Hofer A, Haller M F, et al. A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics[J]. Journal of Controlled Release, 2006, 114(2): 230-241.
[4] Thompson C B, Shepard H M, O'Connor P M, et al. Enzymatic depletion of tumor hyaluronan induces antitumor responses in preclinical animal models[J]. Molecular cancer therapeutics, 2010, 9(11): 3052-3064.
[5]https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2006-12-06b.htm
[6]http://www.halozyme.com/investors/news-releases/news-release-details/2017/Bristol-Myers-Squibb-and-Halozyme-Enter-Global-Collaboration-and-License-Agreement-for-ENHANZE-Technology/default.aspx
[7]http://www.bioworld.com/content/enhanze-draws-bms-and-roche-money-halozyme-could-receive-2b
