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血液系统肿瘤，最新进展来啦~
本期提要
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化疗是白血病复发的原因之一？
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新诊断骨髓瘤：抗感染预防用药可减少并发症
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复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：联合Polatuzumab Vedotin方案疗效更佳
01 化疗是白血病复发的原因之一？
急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童期癌症之一。随着化疗的出现及进展，ALL已成为最有可能治愈的癌症之一。但是，最近研究人员发现，化疗还可能导致一些患者复发，研究结果发表在《Blood》。
尽管先前的研究已确定了复发特异性耐药突变，但尚不清楚这些突变的起因。该项新研究显示，在一些ALL复发的患者，治疗诱导的突变可引起耐药。
该研究的共同通讯作者、美国St. Jude儿童研究医院Jinghui Zhang表示，该研究首次表明化疗，特别是硫嘌呤（一类用于ALL大部分治疗阶段的药物），可引起导致患者耐药的突变。
共同通讯作者、美国St. Jude儿童研究医院肿瘤科Ching-Hon Pui指出，这些发现强调了对较小毒性疗法和精确医学方法的需求。共同通讯作者、美国St. Jude儿童研究医院Jun J. Yang指出，这项研究表明，当ALL患者出现耐药突变时，可能需要个体化治疗。此外，我国上海儿童医学中心Bin-Bing Zhou也是通讯作者之一。
图1 化疗会导致白血病患儿发生耐药突变 / MedicalXpress
该研究纳入103例年轻ALL复发患者，其中多数患者在诊断后9个月或更长时间复发。
全基因组测序分析：研究人员对在患者诊断和复发时收集的白血病细胞和正常细胞DNA进行全基因组测序。此外，他们还对16例患者治疗期间定期收集的白血病细胞进行靶向深度测序。
分析发现，与药物反应有关的12个基因（NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2）富集复发特异性获得性突变。分析还揭示了2种新的突变模式或特征。体外药物暴露实验显示，硫嘌呤治疗引起了其中一种新的突变特征。进一步的研究表明，突变导致多药耐药。
分析显示，约20%患者复发时携带治疗相关突变，一些突变与耐药有关。Zhang指出，这些突变特征是特异性的、与治疗有关的，它们仅存在于复发ALL患者的基因组中，而不存在于其他的儿童或成人癌症的基因组中。
耐药和复发时间线：大多数患者（55%）在诊断后9~36个月、治疗结束前复发。这些患者在12个耐药基因中的复发特异性突变更多见，特别是与较早复发的患者相比。数学建模、突变分析和其他证据表明，早期复发很可能是由诊断时存在的耐药性肿瘤细胞引起的。
研究人员提出了一个“两步过程（two-step process）”来解释较晚的复发。模型分析表明，部分耐药性肿瘤细胞诊断时已存在，当其获得与治疗相关的突变时就会发生复发。
研究人员指出，这表明耐药性尚未成定局，通过改变剂量或治疗时间或可预防。此外，基于这些发现，临床上可能需要筛查复发患者的耐药性突变。
02 新诊断骨髓瘤： 抗感染预防用药可减少并发症
骨髓瘤可引起严重的免疫缺陷和反复发作的严重感染。那么，骨髓瘤患者是否可从抗感染预防中获益？TEAMM研究表明，使用左氧氟沙星进行抗感染预防，可使新发多发性骨髓瘤患者的发热或死亡风险降低三分之一。研究结果发表于《Lancet Oncology》。
研究者、英国伯明翰大学Mark T. Drayson指出，新诊断骨髓瘤患者因感染发病和死亡的风险极高。该研究表明，左氧氟沙星预防用药可降低发热的发生率，但同时表明它并未导致抗生素耐药性增加。此外，关于临床上预防措施使用受限的问题值得关注。
在同期述评中，英国牛津大学医院NHS信托基金会Karthik Ramasamy指出，该项研究表明，固定持续时间给予左氧氟沙星预防，可减少骨髓瘤患者诱导化疗期间的发热感染和早期死亡。但是，考虑到骨髓瘤的治疗方法在快速变化，因此还需要进行额外的验证性研究。
TEAMM是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究，纳入了在英国93家医院接受抗骨髓瘤治疗的新诊断患者。这些患者随机接受左氧氟沙星（每日500 mg，n=489）或安慰剂（n=488）进行抗感染预防，持续12周。
主要终点为需要抗感染治疗的首次发热发作（≥38°C/100.4°F）或早期死亡（在治疗的12周内）。
结果显示，与安慰剂组相比，左氧氟沙星组患者的发热或死亡发生率显著减少（27% vs 19%），感染风险降低34%（HR 0.66，P=0.0018）。在控制基线特征之后，左氧氟沙星治疗是减少发热发作的最重要因素。
图2 患者的发热或死亡情况
然而，中位随访12个月，发热发作率的降低并没有转化为生存获益：左氧氟沙星组的12个月总生存（OS）率为90%，安慰剂组为12%（P=0.94）。
研究还发现，左氧氟沙星组患者的艰难梭菌、ESLB（超广谱β-内酰胺酶）革兰氏阴性大肠菌和MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的获取率与安慰剂组相似。
此外，左氧氟沙星组患者因感染而住院和住重症监护病房的情况较少，这表明抗感染预防措施可减少医疗资源使用。
03 复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：
联合Polatuzumab Vedotin方案疗效更佳
对于不适合移植的复发/难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，治疗选择有限，临床需求仍未得到满足。
加拿大不列颠哥伦比亚癌症中心Laurie H. Sehn等的研究显示，与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）相比，Polatuzumab vedotin（靶向CD79b蛋白的抗体-药物偶联物）联合BR可显著提高不适合移植R/R DLBCL患者的完全缓解（CR）率，同时可降低死亡风险58%。研究结果发表于《Journal of Clinical Oncology》。
该项国际多中心、开放标签、Ⅰb/Ⅱ期研究包括一个单臂队列[评估Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和奥比妥珠单抗（pola-BG）的安全性和有效性]和一个随机分配队列[比较Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（pola-BR）与BR的治疗效果]。
主要终点是安全性、耐受性（Ⅰb期）以及pola-BR与BR的CR率[由独立审查委员会（IRC）评估，Ⅱ期]。
结果显示，在单臂pola-BG队列（n=27），患者的CR率为29.6%（表1），中位无进展生存（PFS）和OS分别为6.3个月和10.8个月（中位随访时间为27.0个月）。
表1 疗效结果
在随机分配队列（n=80；每组40例），pola-BR组与BR组相比，患者的IRC评估CR率明显更高（40.0% vs 17.5%，P=0.026），IRC评估的中位PFS（9.5个月 vs 3.7个月，HR 0.36，P<0.001）更长，中位OS更长、死亡风险降低58%（12.4个月 vs 4.7个月，HR 0.42，P=0.002，中位随访时间22.3个月，图3）。
图3 随机分配队列中（A）独立审查委员会评估的无进展生存；（B）研究者评估的无进展生存；（C）总生存
Pola-BG和pola-BR治疗的安全性均可接受。此外，Pola-BR组与BR组相比，3~4级中性粒细胞减少症（46.2% vs 33.3%）、贫血（28.2% vs 17.9%）和血小板减少症（41% vs 23.1%）的发生率较高，但3~4级感染的发生率相似（23.1% vs 20.5%）。与Polatuzumab vedotin相关的周围神经病变（43.6%）为1~2级。
参考资料
[1]https://medicalxpress.com/news/2019-11-chemotherapy-stage-drug-resistant-leukemia-relapse.html
[2]Li B, Brady SW, Ma X, et al. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia[J]. Blood. 2019 Oct 24[Epub ahead of print]
[3]Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma (TEAMM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Oct 23. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30506-6.
[4]https://www.medscape.com/viewarticle/920833
[5]Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2019 Nov 6[Epub ahead of print]
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Sharon
责任编辑：Sharon
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