2023 ESMO BC丨滕月娥教授：积跬步，至千里——DESTINY-Breast04研究进展
编者按： DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期试验，研究结果显示，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd较医生选择的化疗（TPC）可显著改善PFS和OS，且无论激素受体（HR）的状态，患者均能取得双倍PFS获益，延长总生存。该研究打破了传统的抗HER2治疗格局，HER2低表达成为临床可以采取抗HER2治疗的亚群。2023年ESMO BC大会上，DESTINY-Breast04研究多项相关分析数据披露，肿瘤瞭望特邀 中国医科大学附属第一医院滕月娥教授 对相关进展进行汇总分析。
192MO——有的放矢，针对ER IHC 0～10%的探索性分析[1]
临床部分乳腺癌患者属于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）且ER低表达（IHC 1～10%）。与ER高表达（IHC＞10%）的肿瘤不同，HER2低表达、ER低表达（IHC 1～10%）乳腺癌类似于TNBC，TNBC占乳腺癌的10～15%[2,3]。
对于ER表达阳性的肿瘤，ASCO/CAP指南推荐的IHC界值为≥1%，然而，越来越多的研究中使用更高的界值10%。ER表达有3种分类：阴性（IHC 0%）、低表达（IHC 1～10%）和阳性（IHC＞10%）。此次ESMO BC大会上对于DESTINY-Breast04研究 ER低表达（IHC 1～10%）的亚组 ，T-DXd和TPC治疗疗效和安全性结局进行了分析。
亚组分析共纳入110例患者（ER IHC 0% n=58；ER IHC 1～10% n=52）。基线特征见下表。
表1. 亚组分析入组患者基线特征
亚组分析结果显示，无论患者ER状态如何，相较于TPC组，T-DXd组均有更好的PFS、OS和ORR结果。 与TPC相比，接受T-DXd治疗的ER IHC 1～10%的患者均有良好的获益。
PFS（T-DXd组8.4个月vs TPC组2.6个月； HR 0.24 ，95% CI：0.1～0.48），降低76%疾病进展风险或死亡风险。
OS（T-DXd组20.0个月vs TPC组10.2个月； HR 0.35 ，95% CI：0.16～0.75] ），降低65%死亡风险。
ORR（T-DXd组57.1% vs TPC组5.9%），ORR约为化疗的10倍。
图1.亚组分析中ER阴性和ER低表达患者的PFS、OS和ORR
在ER IHC 0～10%的患者中，最常见的任何级别治疗中发生的不良事件（TEAE）包括恶心、呕吐、疲劳、食欲下降、脱发、便秘、贫血、腹泻、转氨酶升高、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，与ITT人群一致。
表2. ER IHC 0～10%的患者中，最常见的≥20%TEAE的发生率
这项分析提供的证据表明，在HER2低表达ER 1～10% mBC的患者中，T-DXd组优于TPC组的疗效（包括生存期），与HER2低表达ER 0% mBC的患者中观察到的结局一致。ER IHC 0～10%亚组的T-DXd安全性可控，与主要分析结果一致。对于HER2低表达ER 1～10% mBC患者，可能可以尽早采用T-Dxd治疗。
185O——DESTINY-Breast04研究详细安全性结局，为患者治疗提供更多可靠数据[4]
DESTINY-Breast04是全球首个针对HER2低表达乳腺癌患者进行的随机对照、Ⅲ期研究，纳入了既往接受过1-2线化疗的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）转移性乳腺癌（mBC）患者人群（HR+乳腺癌患者494例和HR-乳腺癌患者63例），其中HR-约占整体人群的10%（与流行病学数据一致），比较了T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效与安全性。
图2. DESTINY-Breast04研究试验设计
研究结果显示，在HER2低表达的mBC患者中，与TPC治疗组相比，T-DXd显著改善了患者的PFS（总人群：9.9个月vs 5.1个月，HR=0.50，95% CI：0.40～0.63， P ＜0.0001）和OS（总人群：23.4个月vs 16.8个月，HR=0.64，95%CI：0.49～0.84， P =0.0010），且安全性可控。 无论HR状态如何，T-DXd都能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益。
在HR+患者中，T-DXd组相较于TPC组PFS延长了4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51；95% CI：0.40～0.64； P <0.0001），OS延长6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64；95% CI：0.48～0.86； P =0.0028）。
图3. DESTINY-Breast04研究HR+和总人群的PFS和OS
在HR-患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月（HR=0.46；95% CI：0.24～0.89）；中位OS分别为18.2个月vs 8.3个月（HR=0.48；95% CI：0.24～0.95），其获益程度与HR+人群一致。该研究为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了新的启示。
图4. DESTINY-Breast04研究HR-亚组的PFS和OS
2023年ESMO BC大会上，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授对DESTINY-Breast04研究的安全性结果（185O）进行了介绍。数据截止日期为2022年1月11日，T-DXd组患者中位治疗持续时间为8.2个月（范围：0.2～33.3），TPC组中位治疗持续时间为3.5个月（范围：0.3～17.6）。研究者测定了暴露调整发病率（EAIRs）以解释T-DXd和T-DM1不同暴露条件下治疗持续时间的差异，并提供了更有意义的比较。 结果显示，T-DXd组任何级别TEAE的EAIRs均低于TPC组（1.30 vs 2.66）。
表3. 两组患者的EAIRs及安全性
接受T-DXd治疗的患者任何级别间质性肺疾病（ILD）的首次发病时间（mTTO）和首次持续时间（mDUR）分别为129 d（范围：26～710 d）和47 d（范围：13～365 d）。
图5. 特定TEAEs≥10%患者的TTO和DUR结局
任何级别的药物相关TEAE的发生率在＜65岁和≥65岁患者之间是一致的。 在所有患者中，不论年龄如何，T-DXd组的mPFS均优于TPC组。 T-DXd表现出可管理的安全性特征，支持其作为HER2低表达mBC患者的新标准治疗。
表4. 按照年龄分层的药物相关TEAEs
参考文献
1、David A. Cameron Rugo et al.“DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10% metastatic breast cancer (mBC)”2023 ESMO BC Abstract #192MO
2、Kim, Min Chong et al. “Characteristics and Prognosis of Estrogen Receptor Low-Positive Breast Cancer.” Journal of breast cancer vol. 25,4 (2022): 318-326. doi:10.4048/jbc.2022.25.e31
3、Yoder, Rachel et al. “Impact of low versus negative estrogen/progesterone receptor status on clinico-pathologic characteristics and survival outcomes in HER2-negative breast cancer.” NPJ breast cancer vol. 8,1 80. 11 Jul. 2022, doi:10.1038/s41523-022-00448-4
4、Hope S. Rugo et al.“Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): a detailed safety analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial”2023 ESMO BC Abstract #185O
5、Modi, Shanu et al. “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 387,1 (2022): 9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
滕月娥 教授
中国医科大学附属第一医院
肿瘤内科副主任
博士生导师、主任医师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省抗癌学会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题