直接抗病毒药物（DAAs）治疗由于疗效普遍，耐受性良好以及迅速降低的治疗成本，DAA治疗被认为丙型肝炎病毒（HCV）感染是标准治疗，可直接用于所有慢性HCV感染患者，而不用考虑肝病的分期。未来十年，扩大治疗范围以达到最终控制HCV是合理的，但仍需要在患者个体水平上进一步评估HCV治疗的临床获益，尤其是长期获益。本综述将疾病阶段重新评估DAAs治疗对HCV感染患者的短期和长期获益。
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轻~中度肝纤维化患者的肝脏获益
虽然在患有肝脏纤维化患者（Metavir评分F3级/F4级）中，在相对较短的时间内，肝脏疾病发生不良结局的数量很高，足以和治疗的获益相抗衡，而轻~中度的肝纤维化患者（Metavir评分F1级/F2级），如果不治疗，只有在数年甚至数十年后，以及进展到F3级/F4级纤维化之后，才会有许多疾病转归。
非肝病晚期患者提高HCV清除率，主要是为了避免进展到肝纤维化阶段，最终达到预防肝硬化和肝癌等疾病结局的目的。事实上，对轻~中度纤维化的丙肝患者进行抗病毒治疗通常更容易，因为治疗方案可能简单，而且不需要利巴韦林。除了抑制纤维化进展，提高HCV清除率也会降低HCV的传播风险。
Chhatwal等人[1]评估了sofosbuvir和雷迪帕韦治疗的成本疗效，分析结果表明治疗不仅减少了HCV相关结局，而且大多符合成本效益。
在HCV治疗前后，普遍避免进行肝活检，所以没有直接证据证明纤维化F1/F2级实际上已经改善至F0级，肝脏结构完全恢复。Knop等人[2]通过瞬时弹性成像技术前瞻性评估了接受DAA治疗的慢性丙肝患者的肝硬度。按照纤维化分期分层， F2~F3级组的患者与F0~F1组的患者在治疗结束后24周的基线和24周之间肝脏硬度仅稍稍降低，分别为(8.9 kPa vs 8.8 kPa)和(5.3kPa vs 5.2 kPa;p =0.064)。
Backus[3]等人的报告表示，未达到肝病临床晚期的患者中，对HCV感染患者成功进行DAAs治疗，可在死亡率上获益显著。
代偿期肝硬化患者的肝脏获益
晚期纤维化或肝硬化患者HCV清除的获益实际上有多重作用，一方面，即使在疾病晚期也能阻止纤维化发展，可能有助于预防肝失代偿和降低死亡率，但没有明确证据表明纤维化F4级患者的肝脏可以完全恢复。此外，当治疗代偿性晚期慢性肝病患者时，HCV清除后肝硬化相关转归的风险仍然显著，这一病毒学治疗方法令人失望。
肝纤维化消退
基于干扰素治疗的肝纤维化治疗研究表明，一旦获得持续病毒学应答，肝纤维化甚至肝硬化可能在很大程度上消退[4,5]。
随着DAA治疗和肝纤维化非创伤性检查（如瞬时弹性成像技术）的进展，慢性丙肝患者活检检查已迅速消失殆尽。在用DAA治疗CHC后，用瞬时弹性成像技术测量的肝硬度迅速下降，同时纤维化评分（APRI和FIB-4）明显改善。
对门脉高压水平的影响
肝静脉压梯度（HVPG）与肝病的分期密切相关，通过DAA治疗获得的持续病毒学应答，对HVPG存在影响。持续病毒学应答可以改善所有HVPG水平的门脉高压，但是HVPG≥16 mmHg的患者HVPG降低的可能性较小，肝功能障碍更严重。用DAAs治疗的严重纤维化或肝硬化患者的HVPG检查表明，尽管存在持续病毒学应答，仍有失代偿的持续风险。肝脏硬度变大在cACLD患者中常见，但其在预测预后中的作用尚待证实。
预防代偿
在肝硬化患者中，代偿失调可能与门脉高压程度密切相关。无论HCV清除率如何，短期失代偿的可能性均较低。不论残余肝功能和血细胞减少如何，使用DAA治疗整个肝病谱系为评估肝硬化患者HCV清除的相关性开辟了新阶段。
在CP-A肝硬化患者中，使用DAAs是否达到SVR在预后上有显著差异（p=0.001），而在CP-B肝硬化患者中，肝失代偿率与持续病毒学应答无关（p=0.44），这表明HCV清除对他们的益处可能较小[6]。
预防肝细胞癌
在最初提出DAAs治疗可能与肝癌高风险有关这一假设时，大多数队列研究的证据不支持这一预警。Waziry等人[7]的荟萃分析，接受DAAs治疗的患者与接受干扰素治疗的患者相比，肝癌发生率没有更高，并证实了HCV清除可显著降低肝癌风险，即使致癌风险与纤维化相关肝硬化长期存在与肝病的分期成比例。随后进一步的大型队列研究证实了这一说法。
在失代偿期肝硬化患者中，预防进一步失代偿期和肝癌与持续病毒学应答的相关性很弱。总的来说，在DAAs上获得SVR的患者中，肝癌高风险的主要临床预测因子都是强烈反映晚期纤维化和肝功能受损的指标。
对既往或活动期肝癌患者的获益
在失代偿期肝硬化患者中，预防进一步失代偿期和肝癌与持续病毒学应答的相关性很弱。总的来说，在DAAs上获得SVR的患者中，肝癌高风险的主要临床预测因子都是强烈反映晚期纤维化和肝功能受损的指标。
对于可治愈的肝癌患者，应评估持续病毒学应答对两个主要结局的影响：肝癌复发和生存。关于第一个问题，应记住未经抗病毒药治疗的HCV相关肝硬化患者，在其假定治愈（不包括肝移植）后，肝癌治疗后1年和2年时的复发率分别约为20％和50％。
一些前瞻性研究和2项荟萃分析证明，与干扰素治疗或DAA未暴露对照组相比，有早期肝癌治愈史的患者经DAAs治疗后，肝癌的复发风险相似，甚至更低。既往HCC复发和肿瘤大小可以用来对肝癌早期复发风险进行分层。接受治疗的患者的总生存率显著高于未治疗患者，持续病毒学应答是总生存率、肝癌复发和肝失代偿的有力预测因子。多项研究结果支持DAAs治疗对治疗晚期肝病、治愈肝癌提供了支持，存在一定的指导意义，但是这一问题仍存争议。
通过DAA治疗HCV清除与肝病各阶段的预后改善有关。然而，现有数据表明，在患者达到代偿性晚期慢性肝病（cACLD）阶段之前，对其进行治疗可获得最大获益。理想状态下，所有患有慢性丙型肝炎（CHC）的患者都应在发进展为晚期纤维化或肝硬化之前接受治疗，因为即使持续的病毒学应答（SVR）也能降低后者失代偿的风险，降低肝细胞癌分度，并提高生存率，但是不能完全避免肝脏疾病的进一步恶化和包括肝脏坏死在内的不良结局。
简言之，临床医生对处于各阶段接受治疗的肝病患者（主要是轻~中度纤维化患者）都应进行长期随访，明确SVR在不同HCV感染人群中的影响，甚至需要更好地对并发症风险较高的患者进行分层。
参考资料：
[1] Chhatwal J, Kanwal F, Roberts MS, Dunn MA, Cost-Effectiveness and Budget Impact of Hepatitis C Virus Treatment With Sofosbuvir and Ledipasvir in the United States Ann Intern Med. 2015 March 17; 162(6):397–406.
[2] Knop V, Mauss S, Goeser T, Geier A, Zimmermann T, Herzer K et al. Dynamics of liver stiffness by transient elastography in patients with chronic hepatitis C virus infection receiving direct-acting antiviral therapy-Results from the German Hepatitis C-Registry. J Viral Hepat. 2020 Feb 24. doi: 10.1111/jvh.13280
[3] Backus LI, Belperio PS, Shahoumian TA, Mole LA. Direct-Acting Antiviral Sustained Virologic Response:Impact on Mortality in Patients without Advanced Liver Disease. Hepatology. 2018 Sep;68(3):827-838. doi:10.1002/hep.29811
[4] George SL, Bacon BR, Brunt EM, Mihindukulasuriya KL, HoffmannJ, Di Bisceglie AM. Clinical, virologic, histologic, and biochemicaloutcomes after successful HCV therapy. Hepatology 2009;49:729-738.
[5] D'Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, Ronchi G, Donato MF, Paradis V et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology. 2012 Aug;56(2):532-43.
[6]Mendizabal M, Piñero F, Ridruejo E, Wolff FH, Anders M, Reggiardo V et al.Disease Progression in Patients With Hepatitis C Virus Infection Treated With Direct-Acting Antiviral Agents. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb 28. pii: S1542-3565(20)30263-9
[7] Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C, Bolondi L, Caraceni P et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol. 2016 Oct;65(4):727-733.
文献索引：Vincenza Calvaruso,Antonio Craxì. Hepatic benefits of HCV cure. Journal of Hepatology(2020). doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.006.
