结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型是一类高度侵袭性的淋巴瘤，这类患者使用含蒽环类的方案预后较差。含有门冬酶的方案，尤其是SMILE方案，显著提高了NK/T细胞淋巴瘤的预后。 但是20%到40%的患者使用SMILE或者类似的方案会出现难治或复发， 这些患者缺乏有效的治疗， 预后极差。 NK/T细胞淋巴瘤都存在EB病毒的感染， EB病毒感染的淋巴细胞会出现PD-1配体PDL1的表达上调，淋巴瘤细胞可以通过PDL1结合到T细胞表面的PD-1， 从而抑制T细胞免疫。 这些使PD1/PDL1成为治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的一个靶点。
在这一研究中， 来自香港玛丽医院的邝沃林教授领导了一项研究， 回顾性地报道了使用PD-1抗体治疗使用含门冬酶方案的难治或复发患者的治疗效果。
方法
共有七例难治复发的患者接受了治疗， 这七例患者都接受过含门冬酶的化疗方案， 所有患者接受了1到5个不同的治疗方案(中位 2个)， 其中有两例患者接受过异基因造血干细胞移植。 在7例患者中， 5例患者在接受pembrolizumab前出现过噬血细胞综合征（HPS）。 6例患者接受了每三周一次 2mg/kg的pembrolizumab治疗， 另外一例患者接受了每两周一次的2mg/Kg的pembrolizumab的治疗。 研究者利用PET/CT， 根据Deauville 5分法评估了pembrolizumab的治疗效果。 对于治疗前及之前的检查中没有出现的新病灶， 在可以进行活检的情况下均进行了病理活检， 对于不能进行活检的病灶， 利用标准的流程以及免疫相关反应标准进行了评估。 同时研究者利用定量PCR方法测定循环中的EB病毒（EBV）DNA。
结果
使用pembrolizumab的中位疗程数为7（2-13）个， 所有接受治疗的7名患者都取得了缓解， 中位随访为6个月（2-10）， 5例患者目前仍处于完全缓解状态。在两例患者中， 临床、影像学、组织学、分子学检查都提示完全缓解。 另外三例最终取得临床和影像学缓解的患者中， 两例患者的EBV定量为阴性， 治疗过程中组织活检提示存在“病灶”， “病灶”中存在少量EBER阳性的细胞（“病灶”主要CD3+CD4+以及CD3+CD8+组成）， 而这些“病灶”再接受继续治疗后最终完全消失， 提示这种“病灶”为所谓的“假性进展”； 另外一例尽管同时取得了形态学的缓解， 但6个疗程后EBV DNA定量始终为阳性， 在接受了13个疗程的pembrolizumab后， 患者仍处于临床和影像学缓解状态。 唯一的不良反应是一例曾经接受过异基因造血干细胞移植的患者出现的II级的移植物抗宿主病， 且激素控制良好， 没有延误pembrolizumab的使用。 5例患者做了PDL1的免疫组化检测， 共4例患者呈现强阳性， 这其中3例患者取得了完全缓解， 另外一例PDL1弱表达的患者取得了部分缓解。
讨论
评判pembrolizumab治疗NK/T淋巴瘤的效果需要综合临床、影像学、病理学、分子学检查的结果。 CD4和CD8阳性的T细胞浸润伴少量EBER阳性的细胞组成的病灶， 在PET-CT上可呈高代谢的病灶。 在EBV DNA阴性的情况下， 持续pembrolizumab治疗后这些“病灶”最终消失， 这与实体瘤中使用免疫检查点*制剂抑**出现“假性进展”一致。 在持续临床缓解的前提下， EBV DNA阳性并不表示疾病进展， 这与接受化疗的患者不同， 在接受化疗后的患者中EBV DNA阳性往往提示预后不佳。 Pembrolizumab耐受性良好， 在接受异基因移植的患者中使用也具有较高的安全性。
这项研究为复发难治的NK/T淋巴瘤患者带来了福音。
