接上文：让抗精神病药发挥最大的价值（一）：疗效篇

相比于疗效，抗精神病药在副作用方面的差异通常更为显著。

体重及糖尿病

对于某些第二代抗精神病药（SGA）而言，体重增加、糖尿病、血糖/血脂异常尤其值得关注。

就体重而言，现有证据较确凿：奥氮平、佐替平、氯氮平、伊潘立酮及氯丙嗪导致体重增加的风险显著高于氟哌啶醇、齐拉西酮、鲁拉西酮、阿立哌唑和阿塞那平。一项针对日本研究的meta分析中，布南色林导致体重增加的风险最低，相比于奥氮平的优势具有统计学意义。

不过，一些针对氯氮平和奥氮平的研究显示，体重增加与临床疗效呈正相关，而原因仍不清楚。

另一方面，直接比较不同抗精神病药诱发糖尿病风险、且符合meta分析入组标准的前瞻性或随机对照研究很少。2004年，美国糖尿病学会发布的共识声明指出，奥氮平和氯氮平诱发糖尿病的风险最高，利培酮和喹硫平相对较低。就研究证据而言，「平」类药物的风险似乎较高：

▲ 早期一项主要针对回顾性研究的meta分析显示，SGA诱发糖尿病的总体风险轻微高于第一代抗精神病药（FGA），但具体SGA之间的差异很小。

▲ 两项流行病学研究显示，使用喹硫平的患者新发糖尿病的风险似乎最高；

▲ 另一项规模很大的流行病学研究显示，奥氮平和氯氮平诱发糖尿病的风险最高。

▲ 一项主要纳入流行病学研究的meta分析显示，对于精神分裂症、双相障碍或抑郁症患者，除氨磺必利和阿立哌唑之外的所有抗精神病药均可升高糖尿病风险，喹硫平和氯氮平的风险高于奥氮平。

▲ 一项横断面研究直接比较了使用氯氮平、奥氮平、利培酮和一种FGA的患者的空腹血糖及血脂指标，发现绝大部分指标没有显著差异；只有在甘油三酯上，奥氮平及氯氮平组患者显著高于利培酮组。

CATIE研究报告称，奥氮平组患者的糖化血红蛋白、胆固醇及甘油三酯水平显著高于其他抗精神病药。然而随后有分析显示，经过3个月的治疗，使用不同药物者的空腹血糖、高密度脂蛋白（HDL）及甘油三酯无显著差异，只有奥氮平和齐拉西酮组在研究第一阶段结束时的HDL和甘油三酯水平存在差异。

还有一些研究报告称，从奥氮平或其他SGA换用阿立哌唑后，患者的血脂和/或血糖指标较前改善。事实上，中国的一项针对首发精神分裂症患者的前瞻性研究显示，奥氮平可显著升高血糖，奥氮平和喹硫平可显著升高血脂，而阿立哌唑对上述两类指标均无影响。

总体而言，目前已有很强的证据显示，某些SGA导致体重增加的风险高于其他一些SGA；然而，直接头对头比较糖尿病或糖脂异常风险的随机或前瞻性研究仍很少。虽然来自一些流行病学及孤立的前瞻性研究的数据显示，阿立哌唑和氨磺必利诱发糖尿病的风险似乎相对较低，但基于现有证据，很难为那些诱发糖尿病或糖脂异常风险较高的药物（如「平」类药物）排定具体的座次。

在这种情况下，可以将研究证据相对确凿的体重增加作为参考指标，以指导临床选药。

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图1 常用抗精神病药的副作用风险；AMI：氨磺必利；ARI：阿立哌唑；ASE：阿塞那平；CLO：氯氮平；CPZ：氯丙嗪；HAL：氟哌啶醇；ILO：伊潘立酮；LUR：鲁拉西酮；OLA：奥氮平；PAL：帕利哌酮；QUE：喹硫平；RIS：利培酮；SER：舍吲哚；ZIP：齐拉西酮；ZOT：佐替平（Leucht et al. 2013）

锥体外系反应

锥体外系反应（EPS）和运动障碍是FGA的主要副作用之一；Meta分析显示，大部分SGA相比于FGA在这一方面具有轻到中度的优势，而氯氮平的优势最为显著。就减少EPS的发生而言，氯氮平优于其他大部分药物（meta分析中常基于联用抗胆碱能药物的情况进行评估），而奥氮平也显著优于佐替平、利培酮、氯丙嗪、鲁拉西酮、齐拉西酮及氟哌啶醇。

迟发性运动障碍（TD）是FGA另一个重要的安全性顾虑。两项meta分析显示，SGA相关的TD风险显著低于FGA。Carbon等发现，使用FGA的患者中，TD患病率为30%；使用SGA的患者中，TD的患病率为20%。值得注意的是，使用SGA且既往未使用过FGA的患者中，TD的患病率仅为7.2%。另一项研究显示，对于年龄较大的个体而言，使用FGA者的TD患病率及发病率为使用SGA者的接近3倍；使用SGA的患者中，TD的一年发病率为7%。

然而，这些研究并没有明确报告具体FGA或SGA的TD风险，因此我们也无法加以分别。早期研究中，只有氟奋乃静与TD评分呈强相关。

其他重要副作用

除代谢副作用及EPS之外的其他副作用，包括催乳素水平升高、QTc间期延长、镇静等，同样对治疗具有重要意义，选药时应加以考虑。

催乳素升高

网络meta分析显示，帕利哌酮、利培酮及氟哌啶醇升高催乳素水平的效应最显著；相比于安慰剂，阿立哌唑、喹硫平、阿塞那平、氯丙嗪及伊潘立酮并不显著升高催乳素水平。

尽管缺乏相关安慰剂对照研究，但其他研究数据显示，氨磺必利也与催乳素水平的大幅升高有关。

QTc间期延长

QTc间期延长可继发致命的尖端扭转型室性心动过速（dTDP），在某些患者中可导致猝死，尤其是基线QTc已有延长或合并心脏疾病者。

2013年的meta分析中，舍吲哚、氨磺必利、齐拉西酮及伊潘立酮导致QTc延长的风险最高；更早的研究显示，硫利达嗪及匹莫齐特也存在此风险。在某些国家，舍吲哚已经由于这一风险而被退市，而硫利达嗪目前也已很少使用。

尽管齐拉西酮与QTc间期延长有关，但在一项为期一年、比较齐拉西酮与奥氮平的大型研究中，齐拉西酮并未升高非自杀死亡率（RR 1.02, 95% CI 0.76–1.39）及心脏死亡率（0.38, 95% CI 0.10–1.41）。

氨磺必利也与QTc间期延长有关，且dTDP在氨磺必利过量患者中尤其值得关注：一项纳入83名氨磺必利过量患者的病例组中，7%发生dTDP，1人死于心脏问题。因此，对于药物过量风险较高的患者，使用氨磺必利时的心脏风险也较高。

相比于安慰剂，鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮及阿塞那平不显著延长QTc间期。

镇静

一项网络meta分析显示，氯氮平、佐替平及氯丙嗪导致过度镇静的风险最高，而氨磺必利、帕利哌酮、舍吲哚及伊潘立酮的镇静效应与安慰剂无显著差异。

全因停药风险

对于精神分裂症患者而言，维持用药对于降低复发风险具有重要意义，而全因停药率可以在一定程度上反映患者对治疗的接受程度。

CATIE研究中，奥氮平在全因停药方面表现最佳。2013年的meta分析中，氨磺必利、奥氮平、氯氮平、帕利哌酮及利培酮的全因停药率显著低于其他一些FGA及SGA。

（未完待续）

文献索引：Smith, R.C., Leucht, S. & Davis, J.M. Psychopharmacology (2018). https://doi.org/10.1007/s00213-018-5133-z