编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
2017年ESMO年会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的桂琳教授分享了关于阿帕替尼治疗转移性头颈部腺癌的疗效及安全性研究，肿瘤资讯据此采访到桂琳教授，就研究背景、研究设计、研究结果及未来展望进行了深入访谈，接下来与各位同道分享一下这一研究和访谈的具体内容。
桂琳教授 中国医学科学院肿瘤医院内科
背景 尽管抗血管生成治疗在晚期肺癌、结肠癌、肾癌、肝癌及乳腺癌中疗效显著，但在头颈部癌的治疗作用尚未可知。阿帕替尼是一种口服、高选择性血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶*制剂抑**。这项前瞻性II期研究（NCT02989259）的目的是评价阿帕替尼对多程治疗失败的晚期头颈部腺癌患者的疗效及安全性。
方法 入组患者为接受过至少1线方案治疗的转移性头颈部腺癌患者。主要研究终点为无进展生存（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）及安全性。治疗方案为阿帕替尼500mg po qd，4周为一个治疗周期，每8周进行评效评价。
结果 2016年12月至2017年4月，共入组10例患者，男性8例，女性2例。平均年龄53岁（26-71岁）。前期中位治疗方案数为2（1-3）个。中位随访时间4.3月。截止至2917年4月，8例患者可进行疗效评价。ORR为25%（2/8），DCR 87.5%（7/8）。中位PFS及OS尚未到达。最常见不良反应（所有级别）为高血压（n＝5），恶心（n＝4），乏力（n＝4）及手足综合征（n＝3）。最常见3/4级不良反应为高血压（n＝2）、血小板减少症（n＝1）及口腔黏膜炎（n＝1）。
结论 阿帕替尼对多程治疗后失败的晚期头颈部腺癌患者显示出初步疗效，不良反应可控。
肿瘤资讯：恭喜您的研究入选了今年ESMO大会壁报，头颈部肿瘤病理亚型以鳞癌为主，放化疗综合治疗和抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的靶向治疗能够延长头颈部鳞癌的生存获益，那请问头颈部腺癌目前的治疗现状和困境如何？
桂琳教授：头颈部癌是常见的恶性肿瘤，其中90%为鳞状细胞癌，在非鳞状细胞癌当中腺癌是常见的亚型。西妥昔单抗联合铂类和5氟尿嘧啶是晚期头颈部鳞癌的标准治疗方案；虽然在腺癌肿瘤细胞同样表达EGFR，但是在化疗的基础上联合抗EGFR单抗治疗却不能进一步延长患者的生存期，这是腺癌和鳞癌的区别。国外由于腺癌病例数量少，相关研究也较少。但中国人口较多，头颈部腺癌患者在临床工作中并不少见。目前临床上常用的治疗药物包括铂类、氟尿嘧啶类和紫杉类药物等，现有的治疗方案有效率不高，患者缓解持续时间比较短，一旦复发进展，缺少可供选择的治疗方案。另外，头颈部肿瘤患者术后可能进食困难，营养状况较差，也影响着化疗方案的耐受性。临床上目前亟待新的治疗手段出现。
肿瘤资讯：请您介绍一下您本次研究的背景和初衷，研究设计和主要的研究终点？
桂琳教授：肿瘤分子生物学特征的研究进展为我们提供了新的治疗方向，相关基础研究显示，头颈部腺癌患者肿瘤细胞血管内皮生长因子高表达，提示抗血管生成治疗在晚期头颈部腺癌可能有效。目前抗血管生成治疗药物包括两类：一类是抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，例如贝伐珠单抗等，需要静脉输注；另一类是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶*制剂抑**，如口服给药的阿帕替尼、索拉非尼等，在这些VEGFR*制剂抑**当中，阿帕替尼对于血管生成主要相关的VGFR2的抑制作用最强。我们前期对几例复发难治的晚期头颈部腺癌患者尝试使用了阿帕替尼，发现具有一定效果，有的患者获得了部分缓解。
在此背景下，中国医学科学院肿瘤医院何小慧教授作为主要研究者发起了阿帕替尼治疗晚期头颈部腺癌的前瞻性的II 期临床研究。研究设计比较简洁，为阿帕替尼500mg qd单药治疗难治性晚期头颈部腺癌的单臂的研究，4周一个治疗周期，每8周进行疗效评价。本次ESMO报告了十例患者的初步结果，其中八例可进行疗效评价，两例在治疗第八周时获得部分缓解，另外五例疾病稳定，总体临床获益率达到87.5%。耐受性方面，常见的不良反应有血管生成抑制相关的高血压，蛋白尿等，在治疗过程中密切跟踪患者，一旦出现不良反应，及时给予对症治疗，患者耐受性较好。
研究初步结果显示阿帕替尼是晚期头颈部腺癌治疗的新选择，值得进一步探索。
肿瘤资讯：一个临床研究从研究开始到最后能呈现好的结果过程一定是艰辛的，请问这个过程当中您遇到了什么困惑或者挑战吗？
桂琳教授：好的临床研究首先是从患者临床治疗需求出发，头颈部鳞癌有很多可以借鉴的循证医学数据，但头颈部腺癌尚缺乏相应数据，本研究具有一定的开拓性和创新性。
另外静脉给药治疗的患者可对患者在院内观察，但是口服靶向药物患者大多院外用药，口服靶向药物的临床研究需要研究者对患者进行积极管理和随访，早期发现患者的不良反应并对症治疗，这样才能提高患者的耐受性，达到足剂量和足疗程用药，进而进一步提高疗效。
肿瘤资讯：阿帕替尼用于一线或者一线治疗失败的晚期头颈部腺癌时，和传统的放化疗相比有哪些优势和不同？
桂琳教授：传统放化疗是通过药物或高能射线来破坏细胞的DNA，对肿瘤细胞和人体正常细胞都有破坏性，因而副作用较大。阿帕替尼是高选择型的VGFR2*制剂抑**，脱靶效应少，针对性很强，临床应用阿帕替尼少见严重恶心、呕吐、骨髓抑制等其他肿瘤药物常见的不良反应。另外大多数接受化疗和放疗的患者需要在院内进行长期治疗，而阿帕替尼是口服药物，病人可以居家治疗，家庭环境更有益于患者身心状态的调整。
肿瘤资讯：未来有关于阿帕替尼跟化疗联合的研究的计划吗？
桂琳教授：前期在细胞以及动物试验中的基础研究显示阿帕替尼和多种化疗药物联用有协同增效作用：
1、氟尿嘧啶类药物是治疗头颈部癌有效的一线治疗药物，前期研究提示阿帕替尼和5氟尿嘧啶类有协同增效作用。
2、替吉奥是一种新型的口服氟尿嘧啶类药物，在多个国家获批用于头颈部癌的治疗。阿帕替尼和替吉奥也有协同作用。
基于上述基础研究结果，中国医学科学院肿瘤医院何小慧教授作为主要研究者发起了阿帕替尼联合替吉奥的纯口服方案治疗晚期头颈部非鳞癌的前瞻性2期临床研究已经在Clinical Trials上进行注册，后续会有相关的结果公布，希望纯口服的治疗方案能给患者带来更好的临床获益和生活质量。