本研究中,我们在开滦队列研究基础上,观察了不同基线血清CRP水平对女性人群中消化系统恶性肿瘤发病情况的影响,探讨基线血清CRP水平与女性人群中主要消化系统恶性肿瘤之间的关联性和关联强度。
基线高敏C反应蛋白水平与女性消化系统恶性肿瘤发病风险的队列研究
王刚 曹立瀛 陈朔华 谢双华 冯小双 吕章艳 郭兰伟 李放 苏凯 昌盛 任建松 代敏 李霓 吴寿岭 赫捷
【作者单位】063000 唐山,开滦总医院肿瘤科(王刚),肝胆外科(曹立瀛);063000 唐山,开滦员工健康保健中心(陈朔华、吴寿岭);100021 国家癌症中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院(谢双华、冯小双、吕章艳、郭兰伟、李放、苏凯、昌盛、任建松、代敏、李霓、赫捷)
【通信作者】李霓, Email: nli@ cicams.ac.cn
【DOI】 10.3760/ cma.j.issn.0253⁃3766.2016.11.015
【基金项目】公益性行业科研专项(201402003);北京协和医学院协和青年基金(3332016131、33320140168);北京市科技新星(XX2012067);国家自然科学基金(81673265、81373079)
【摘要】 目的 在大规模人群队列研究基础上,探讨血清高敏C反应蛋白(hsCRP)与女性消化系统恶性肿瘤发病的关联性。方法 以参加2006 年7月开滦集团体检女性人群为基础建立队列,收集基线调查时人口学信息、生活方式信息、疾病史信息和身高、体重等身体测量指标信息及hsCRP实验室检测结果。通过每2年1次的体检和每年1 次的目标人群健康状况相关信息数据库检索,收集消化系统恶性肿瘤发病和死亡等结局信息。采用多因素Cox 比例风险回归模型分析基线hsCRP 水平与队列人群主要消化系统恶性肿瘤(包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌及其他肿瘤)发病风险的关系,调整变量包括年龄、婚姻状态、吸烟、饮酒、体质指数(BMI)、糖尿病史和体育锻炼情况。结果 至2014年12月31日,纳入队列女性19437 例,随访期内共收集新发消化系统恶性肿瘤100例。其中结直肠癌47 例,胃癌17 例,胰腺癌、肝癌和胆囊癌共29 例,其他7 例。hsCRP<1 mg/ L 组、hsCRP 1~3 mg/ L 组和hsCRP>3 mg/ L 组中,新发消化系统恶性肿瘤8 年累积发病率分别为405/10 万、520/10 万和787/10 万,差异有统计学意义(P = 0.015)。多因素分析结果显示,hsCRP >3 mg/ L 组患者胰腺癌、肝癌和胆囊癌的发病风险显著增加,是hsCRP<1 mg/ L 组的2.70 倍(95% CI 为1.06~6.91,P趋势= 0.036)。结论 基线hsCRP 水平可能与女性消化系统恶性肿瘤发病风险有关。
【主题词】 消化系统恶性肿瘤; C 反应蛋白; 队列研究; 流行病学
消化系统恶性肿瘤是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究署数据显示,2012 年我国女性人群中,主要消化系统恶性肿瘤(包括结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胃癌和胰腺癌等)的发病率仅次于肺癌和乳腺癌,且发病人数不断增加,严重威胁女性生命健康[1]。C反应蛋白(C reactive protein, CRP)是一种炎症相关蛋白,可促进新生血管形成、细胞增殖和凋亡形成,促进肿瘤生长,在恶性肿瘤的发生发展中有重要作用,血清CRP升高与肿瘤患病风险、临床分期和预后等均相关[2⁃5]。已有研究显示,高水平的CRP可增加女性消化道恶性肿瘤,如结直肠癌发病风险[6]。然而,由于研究人群和研究设计不同,CRP与女性消化系统恶性肿瘤的关系尚不明确[7]。本研究中,我们在开滦队列研究基础上,观察了不同基线血清CRP水平对女性人群中消化系统恶性肿瘤发病情况的影响,探讨基线血清CRP水平与女性人群中主要消化系统恶性肿瘤之间的关联性和关联强度。
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资料与方法
1. 研究对象:所有参加本队列研究的女性均来自于开滦集团在岗及离退休职工。
纳入条件:
(1)参加2006 年7 月开滦员工健康体检的女性职工;
(2)签署知情同意书;
(3)既往无恶性肿瘤病史。
排除条件:
(1)怀孕和哺乳期女职工;
(2)基线调查时未提供血标本者,或基线调查时CRP检测信息缺失者。
2. 基线调查和随访:本研究在开滦队列研究的基础上,选择其中女性人群进行研究,该队列资料详见文献[8], 即2006年7月开始进行基线调查,按照统一标准,对所有开滦集团女性职工开展问卷调查和健康查体。问卷内容主要包括:社会人口学信息、生活方式、疾病史和家族史、工作和环境危险因素暴露等。体检内容主要为身高、体重、血液生化指标检测、血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein,hsCRP) 检测、腹部超声检测等。基线调查后,对研究对象每2年进行1次体检和问卷调查,了解消化系统恶性肿瘤的发病情况。主要消化系统恶性肿瘤包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌以及其他癌种(ICD⁃10 编码分别为C18.902、C20.01、C16.902、C25.901、C22.901、C23.01)。对随访中发现的新增消化系统恶性肿瘤患者,经严格培训的调查员到其诊治的医院摘录病史资料,以核实诊断;对死亡的研究对象,除收集医院病历资料外,调查员还对家属进行死因情况调查,并最终到公安机关按死亡证明核实死因。为弥补队列中未参加随访人群中可能遗漏的消化系统恶性肿瘤新发病例,研究人员还利用开滦集团医疗保险系统、唐山市医疗保险系统以及开滦总医院的出院信息系统数据每年进行1 次数据核查。这3个数据库覆盖所有开滦职工的医疗就诊和诊断结果,可以最大程度地收集可能遗漏的消化系统恶性肿瘤发病和死亡病例。末次随访至2014年12月31日。
3. 生物样本收集和hsCRP 检测:研究对象均在晨起空腹状态下,采集外周静脉血5ml,室温下3000 r/min离心10 min,取上层血清,在4 h 内进行测量。血清hsCRP 采用高敏感免疫比浊法测定,试剂盒由日本关东化学株式会社生产。血清hsCRP参考值范围为0 ~ 5 mg/ L, 最小检测浓度为0.1 mg/ L。对于检测不到的血清hsCRP,用最小检测浓度的一半(0.05 mg/ L)替代。
4. 质量控制:问卷均由经过培训的调查员按照统一标准进行调查。调查资料的录入由经过培训的人员进行,并对录入完成的资料进行逻辑校对。采用世界卫生组织国际癌症研究署提供的CanReg 4软件(http:// www.iacr.com.fr/ canreg4.htm),对消化系统恶性肿瘤新发病例进行录入及逻辑核查。所有实验室检查内容的测定均由经过统一培训的专业检验师严格按照操作流程操作。
5. 统计学方法:目标人群进入队列的时间为首次参加体检的时间,观察终点为消化系统恶性肿瘤发生、观察对象死亡或随访结束。采用寿命表法计算不同基线hsCRP 水平(<1 mg/ L、1 ~ 3 mg/ L 和>3 mg/ L)消化系统恶性肿瘤累积发病率,并经Logrank 检验。采用多因素Cox 比例风险回归模型分析hsCRP 与消化系统恶性肿瘤发病的风险比(hazardratio,HR ) 及其95% 可信区间( 95% confidenceinterval, 95%CI),调整变量包括年龄、婚姻状态、吸烟(1 支/ d,连续3 个月)、饮酒、体质指数(bodymass index,BMI)、糖尿病史(既往医院住院确诊、服用降糖药物及空腹血糖>7.0 mmol/ L)和体育锻炼情况(每周锻炼3 次,每次30 min)。检验水准α =0.05。
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结 果
1. 队列人群基本情况:参加2006年7月开滦员工健康体检的女性职工共计20400 例,占所有开滦集团女职工总人数的73.94% 。排除有恶性肿瘤病史147例,hsCRP 资料缺失520例,孕期和哺乳期296例,最终有19437例纳入到本研究中。其中1757例没有参加每2年1次的随访,我们利用开滦集团医疗保险系统、唐山市医疗保险系统以及开滦总医院的出院信息系统数据确定其结局。19437 例共计随访153434 人年,随访时间为(94.17±8.18)个月。
研究人群中,hsCRP <1 mg/ L、1 ~ 3 mg/ L、3 ~10 mg/ L和>10 mg/ L 者分别为10351 例(53.25%)、4984例(25.64%)、3297 例(16.96%) 和805例(4.14%)。由表1可见,年龄较高(≥50岁)、单身女性、吸烟人群、有糖尿病史、超重或肥胖(BMI ≥24 kg/m2)和体育锻炼较少(<3次/周)的人群,其基线hsCRP 水平分别高于年龄较低(<50岁)、不吸烟人群、无糖尿病史、低体重和正常体重( BMI<24kg/m2)以及锻炼较多(≥3 次/周)的人群,差异有统计学意义(P<0.05)。
2. 消化系统恶性肿瘤发病情况及其与基线hsCRP 水平的相关性:研究人群中新发消化系统恶性肿瘤100例,其中结直肠癌47例,胃癌17例,胰腺癌、肝癌和胆囊癌共29 例, 其他7 例。根据hsCRP 检测水平, 将其分为hsCRP < 1 mg/ L 组、hsCRP 1 ~ 3 mg/ L 组和hsCRP > 3 mg/ L 组[9]。hsCRP<1 mg/ L 组、hsCRP 1~3 mg/ L 组和hsCRP>3 mg/ L组新发消化系统恶性肿瘤的8 年累积发病率分别为405/10万、520/10 万和787/10万,差异有统计学意义(χ2 = 8.37,P =0.015)。以是否发生消化系统恶性肿瘤为因变量,以hsCRP<1 mg/ L 为对照,进行多因素Cox 比例风险回归模型分析。结果显示,调整年龄、婚姻状态、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病史和体育锻炼情况后,hsCRP>3 mg/ L 组患者消化系统恶性肿瘤发病风险是hsCRP < 1 mg/ L 组的1. 38 倍(95% CI 为0. 84 ~2.28),但差异无统计学意义(P趋势= 0.244);而胰腺癌、肝癌和胆囊癌的发病风险显著提高(HR =2.70,95%CI 为1.06~6.91, P趋势=0.036;表2)。
3. 敏感性分析:为了避免急性炎症对结果的干扰,我们将hsCRP>10 mg/ L 的数据排除,再次进行多因素Cox 比例风险回归模型分析。调整年龄、婚姻状态、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病史和体育锻炼情况后,胰腺癌、肝癌和胆囊癌合计发病风险仍显著提高(HR = 2.74, 95%CI 为1.01 ~ 7.41,P趋势= 0.051;表3)。
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讨 论
1863 年,Virchow 首次发现肿瘤组织中存在白细胞,推测恶性肿瘤可能起源于慢性炎症。随后的研究显示,慢性溃疡性结肠炎与结肠癌、慢性胰腺炎与胰腺癌、幽门螺杆菌感染与胃腺癌、胆石及胆囊炎与胆囊癌、乙型及丙型肝炎感染与肝癌的发生均存在一定关联,提示慢性炎症可能是消化系统各种恶性肿瘤发病的主要危险因素之一[10]。CRP 是应用最为广泛的炎症因子,与其他炎性因子比较,CRP检测结果稳定、可重复性好,受外界因素影响小,是目前较为理想的炎症标记物,因而被广泛应用于慢性非传染性疾病的评估[11⁃13]。肿瘤相关的基础研究显示,当人体处于慢性炎症状态时,炎症细胞通过分泌细胞因子白细胞介素6 (interleukin⁃6,IL⁃6)、IL⁃1 和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor⁃α,TNF⁃α),诱导肝细胞分泌CRP[14]。CRP 自身可通过激活内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞促进炎症进展,并诱导附着分子和趋化因子表达,激活细胞核因子κβ(NF⁃κβ)通路诱发细胞恶变[15]。
本研究结果显示,基线hsCRP 水平与女性消化系统恶性肿瘤,尤其是胰腺癌、肝癌和胆囊癌发病风险之间存在显著相关。排除hsCRP 极值(>10 mg/ L)后,显著关联依然存在。美国一项前瞻性队列研究显示,1996—1998 年共纳入7 603 例健康白种人,完成基线CRP 检测,调整年龄、吸烟及BMI 等因素后, CRP 水平与结直肠癌发病风险有关(HR =1.24,95%CI 为1.01~1.51) [16]。但美国另一个纳入27 913 例健康女性的大型队列研究结果则不支持这种关联[17]。日本的一项巢式病例对照研究纳入36 745 例,对随访期内发生的494 例胃癌患者按1 ∶ 1 匹配,结果显示,CRP 水平升高与胃癌发病风险显著相关( HR = 1. 90, 95% CI 为1. 19 ~3.02)[18]。而希腊队列研究的数据则证实,CRP 水平升高虽然显著增加了肝癌的发病风险,但与胃癌和结直肠癌的发病风险无关[19]。同时,日本和希腊的前瞻性研究均缺乏女性人群数据。鉴于目前国内外研究现状,基线CRP 水平升高是否增加女性消化系统恶性肿瘤的发病风险尚不能得出一致结论。与国内外同类研究比较,本研究为基于开滦综合社区稳定的大样本人群的前瞻性队列研究,通过大型集团行政政策支持和积极配合,最大程度地降低了失访率和肿瘤病例漏报率。虽然本研究的研究对象为国有大型企业女性职工,但开滦集团除煤炭工业外,还包括物流、医疗教育、房地产开发及餐饮等多种经营,女性职工职业种类覆盖广,并且本集团女性职工无井下操作直接暴露于粉尘者。因此,本研究在一定程度上可以代表北方工业城市女性人群情况。本研究的局限性在于随访时间相对较短,消化系统恶性肿瘤的新发例数有限,因此无法进一步细化并探讨基线hsCRP 水平与胰腺癌、肝癌和胆囊癌的关系。
综上所述,本研究结果为女性消化系统恶性肿瘤病因的研究提供了人群研究依据,为了解hsCRP在女性消化系统恶性肿瘤中的表达意义,及其在人群肿瘤筛查中可能存在的应用价值,提供了科学数据。
利益冲突 无
【参考文献：略】