新药时代下，抗多发性骨髓瘤（MM）药物迭代换新，MM的治疗模式及疗效也发生了显著的变化。MM全程管理治疗模式不断改进，主要强调患者从初始治疗到巩固治疗、维持治疗阶段的全程管理。具体包括诱导治疗、造血干细胞移植、移植后巩固治疗和维持治疗几个阶段。鉴于治疗模式的快速更新及新药联合治疗方案的不断涌现，MM患者预后显著改善。免疫调节剂来那度胺在MM患者的治疗过程中作为基石药物，在诱导治疗、巩固治疗以及维持治疗中突显优势，占据举足轻重的地位。
VRd诱导是NDMM标准治疗方案
早在2017年，新英格兰医学杂志就刊登过IFM 2009研究，前瞻性评估700例新诊断的MM（NDMM）患者接受硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRd）3周期诱导治疗后，随机分配：接受大剂量马法兰/自体造血干细胞移植（HDM/ASCT），VRd巩固2个周期，来那度胺维持治疗13个周期；或不接受ASCT，VRd巩固5个周期，来那度胺维持治疗13个周期。结果显示，与单纯VRd组相比，VRd+移植组虽然能显著延长无进展生存期（PFS），但两组的4年OS率相似（82% vs 81%）1，证实了在改善NDMM患者总生存获益上，VRd诱导治疗方案可媲美自体造血干细胞移植。
今年第62届ASH会议也更新了IFM 2009研究为期4年的延伸随访数据（摘要号143），以评价两组的长期结局以及二线治疗对PFS2和总生存期（OS）的影响2。PFS2定义为从随机化至下一线治疗进展或全因死亡的时间；二次PFS定义为从第1次进展日期至下一线治疗进展或死亡的时间。二线治疗的选择和复发时进行ASCT的决定基于研究者的判定。
截至2020年3月，IFM 2009研究中位随访时间为93个月，与先前结果一致1，VRd+移植组对比单纯VRd组中位PFS显著更长（47.3个月 vs 35个月，P＜0.001）。两组的中位PFS2相似，单纯VRd组为95个月，VRd+移植组为未达到（NR）（P=0.76）。单纯VRd组和VRd+移植组ISS3和高风险细胞遗传学患者的中位PFS2分别为73和75个月以及48和47个月。单纯VRd组的二次PFS显著增加，达36个月，VRd+移植组仅25个月（P=0.003）。单纯VRd组和VRd+移植组的8年OS率相似，分别为60.2%和62.2%（P=0.81），两组中位OS均为NR。长达8年的长期随访也证实，NDMM患者选择VRd诱导+巩固的治疗策略，在PFS2和OS方面，与VRd诱导+移植的治疗策略相比并无差异2。
VRd巩固可获更长PFS和更深缓解
此前，并无前瞻性随机对照研究探索过巩固治疗对NDMM患者的作用，而今年的ASH会议上公布了欧洲骨髓瘤网络（EMN02/HOVON95）3期随机研究的2次随机结果（摘要号550），用VRd巩固+维持治疗与单纯维持治疗比较的数据。
EMN02/HOVON95研究旨在比较VCD诱导治疗后，4周期硼替佐米+马法兰+泼尼松（VMP）方案强化治疗与大剂量马法兰（HDM）联合单次或双次自体造血干细胞移植（ASCT）强化治疗（R1,第1次随机）的疗效和安全性3。强化治疗后进行第2次随机（R2），分别使用VRd巩固治疗后进行来那度胺10mg维持治疗；或不进行巩固治疗，直接用来那度胺10mg维持治疗，两组均维持直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。巩固治疗组的患者接受2个周期，每28天一周期的VRd治疗。主要研究终点是R1和R2的PFS，次要终点包括缓解率和生存率。
从2011年2月到2014年4月，172个EMN中心共登记了1503例年龄≤65岁且有症状的MM患者，其中1500例符合条件。其中1212例患者被随机分为VMP（495例）和HDM（单次或双次ASCT，702例）。共有894例患者符合条件进入第2次随机，其中878例患者参与过第1次随机。这878例患者被随机分为巩固治疗组（451例）和非巩固治疗组（427例）。
R2阶段的中位随访时间为71.3个月，R2时两组缓解状态相同，在最终分析中，R2后的巩固组和非巩固组5年PFS率分别为50%和42%，中位PFS分别为59和43个月。与第一次和第二次中期分析的结果一致4-5，经R1调整后，被随机分配到VRd巩固治疗组的患者R2后中位PFS显著延长（P=0.013）。维持治疗的中位持续时间为33个月（0-97月以上），32%的患者在接受来那度胺后5年仍在继续治疗。
次要终点的分析包括完全缓解或更好（≥CR）率和OS率。巩固组和非巩固组开始维持治疗前的≥CR率分别为34%和18%（P<0.001)，总≥CR率分别为59%和46%（P<0.001)。R2后两组的4年OS率分别为81%和82%，巩固治疗组6年OS率为75%，非巩固治疗组6年OS率为69%，研究需要更长的随访时间6。
此次ASH报告的EMN02/HOVON95研究是2020年7月R2的最终分析数据，与单独来那度胺维持治疗相比，VRd巩固治疗后继续来那度胺维持治疗可延长NDMM患者的PFS并提高缓解率。
来那度胺维持治疗可获持续MRD阴性
同时，今年ASH也报告了持续使用来那度胺维持治疗的前瞻性研究结果（摘要号1369），不考虑诱导方案或ASCT的使用，旨在评估MRD阴性与PFS的动态关系。这项单臂II期试验从2015年9月至2019年1月，共纳入100例可评估患者，28天为一个周期，第1-21天给予来那度胺10mg。该研究的主要终点为36个月时PFS。相关检测包括MRD检测（10色单管流式细胞术和IGHV测序，敏感度≤10-5）7。
截至提交摘要发表时，中位治疗周期为39（范围9-62），36个月PFS率达77%（95%CI：0.69-0.87），60个月PFS率达63%（95%CI：0.51-0.78）。所有患者都至少接受过一次MRD检测。46%的患者在入组时MRD为阴性。7例患者由入组时的MRD阳性转为MRD阴性。中位随访39.4个月（范围7-56个月），20/100例患者（20%）出现进展。从最初MRD阴性到整个随访期间，44例（46%）患者持续1年MRD阴性，37例（51%）患者持续2年MRD阴性，22例（43%）患者持续3年MRD阴性。在中位随访19个月后（最多120个月），2年界标分析显示，持续2年MRD阴性的患者并没有出现进展7。这也证实，持续使用来那度胺维持治疗可使多发性骨髓瘤患者长期保持MRD阴性，带来更优生存获益。
今年ASH更新数据也再一次奠定了来那度胺在新诊断多发性骨髓瘤患者的初始治疗、巩固治疗和维持治疗全程管理中，作为基石药物的重要地位。
专家点评
多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，一旦进展为复发/难治性，患者生存状况会变得很差，并且随着治疗线数后移，患者治疗的有效率和生存期也会更差，所以新诊断多发性骨髓瘤患者的治疗策略非常重要，必须和患者强调，从初始诱导治疗到后续的巩固治疗和长期的维持治疗对延缓疾病进展和延长生存期至关重要。临床研究证实，VRd诱导治疗方案可显著改善患者总生存，媲美自体造血干细胞移植，VRd巩固治疗可延长患者PFS并提高缓解率，持续使用来那度胺维持治疗可使多发性骨髓瘤患者长期保持MRD阴性，实现患者更优生存获益。来那度胺具有独特的双重作用机制，可以作为基石药物，和很多不同机制药物联合起到协同抗肿瘤的作用；同时，来那度胺作为免疫调节剂，能够显著提高机体自身免疫力。不论是在前期治疗阶段与其他药物的联合中，还是后期的维持治疗阶段，来那度胺贯穿MM患者全程管理，具有显著的优势。
夏忠军 教授
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中山大学附属肿瘤医院血液科
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中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
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中国抗癌协会姑息与康复专业委员会委员
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广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
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广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
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广州市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
参考文献：
1. Attal M et al, NEJM 2017 Apr 6;376(14):1311-1320.
2. ASH 2020, abstract#143.
3. M. Cavo et al. Lancet Haemat 2020, 7, e456-68.
4. P. Sonneveld et al. ASH 2016, abstract #242.
5. EHA 2018, abstract #1525.
6. ASH 2020, abstract#550.
7. ASH 2020,abstract#1369.
