作者：胡丹 、王欣，等
单位：兰州大学第一临床医学院
卵巢癌是发达国家妇女癌症死亡的第四大最常见原因，每年在全球范围内夺走超过15万人的生命。由于目前暂无有效的卵巢癌筛查方式，且其早期临床症状不明显，据国际妇产科联盟（FIGO）的统计，约三分之二的患者发现卵巢癌时已达中晚期。晚期卵巢癌（AOC）是一种异质性疾病，需要一系列严格的治疗程序才能达到最佳的治疗效果。目前比较公认的治疗方法是分期开腹，先进行初始肿瘤细胞减灭术（PDS），然后进行铂类化疗。近年来，新辅助化疗（NACT）与间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）的联合应用被认为是一种替代一线治疗的方法，其优势在于术中、术后不良反应少，更容易被患者接受。但目前对NACT仍缺乏大量样本前瞻性随机对照研究，NACT在AOC治疗中的价值仍存在争议。因此对于初诊患者来说，如何选择治疗方式在临床上仍是个难题。
1.NACT的含义、适用条件及实施前的评估
1.1 NACT的含义
NACT被认为是AOC患者直接行PDS的一种替代方案，是在行IDS前应用基于铂类药物的化疗方案以减小肿瘤体积。NACT的使用可能使患者围手术期并发症的发生率降低，从而提高患者术后生活质量，因此越来越多的妇科肿瘤医师更愿意选择NACT对AOC患者进行治疗。Meyer等提出2001—2012年，NACT的使用率在ⅢC期卵巢癌患者中从16%上升到了34%（P＜0.001），在Ⅳ期卵巢癌患者中从41%上升到了62%（P＜0.001）。
1.2 NACT的适用条件
目前对于AOC患者来说，NACT的选择无统一的标准。2011年Vergote等推荐使用NACT治疗AOC患者，其选择标准包括以下内容：①肠系膜上动脉周围或肝门后存在直径大于2 cm的肿瘤组织；②肝内转移或腹腔外转移（不包括可切除的腹股沟淋巴结或锁骨上淋巴结）；③一般情况欠佳；④广泛的浆膜浸润导致肠管切除范围大于1.5 m；⑤无法轻易切除肿瘤的女性。2016年妇科肿瘤学会和美国临床肿瘤学会发表的临床实践指南中指出，对于所有被怀疑为AOC的妇女来说，具有较高围手术期风险或术后残留癌灶小于1 cm可能性较低的妇女应接受NACT；如果围手术期风险较低，且术后残留癌灶小于1 cm（理想的情况是没有可见的疾病）可能性较高，则首选PDS。
1.3 NACT实施前的评估
2016年妇科肿瘤学会和美国临床肿瘤学会发表的临床实践指南中指出所有被怀疑为AOC的妇女在开始治疗前都应由妇科肿瘤医师进行专业的评估。主要的临床评估包括肿瘤标记物、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）检查、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）及腹腔镜探查术等。
CA125和人附睾蛋白4（HE4）是用于监测卵巢癌病情变化的重要肿瘤标志物，其表达水平高低与肿瘤负荷程度相关，现已广泛应用于卵巢癌的早期诊断。Xi等在其研究中发现，使用单个肿瘤标志物检测时，CA125的敏感度最高，HE4特异度最高，而当CA125和HE4联合检测时，其敏感度可达92.18%。
CT检查具有潜在的预测能力，Kadoya等研究发现，独立的CT检查对AOC患者术前评估的准确性并不高。MRI软组织图像对比度好，可对组织结构及其位置进行详细的观察。与其他影像学技术相比，对疑似卵巢癌患者的术前评估有更高的诊断价值。PET-CT检查能显示细胞对葡萄糖的吸收，检测到肿瘤细胞远处转移的情况，能更好地鉴别卵巢良、恶性肿瘤。Lee等指出术前PET-CT比CT更能准确评估包括淋巴结浸润在内的远处转移情况。同时Hynninen等指出67%的AOC患者术前行PET-CT检测到了肿瘤细胞远处淋巴结的转移，几乎是单独CT检出率的两倍。腹腔镜探查对于瘤负荷的评估安全可行。
综上所述，使用单一方法筛选AOC患者均存在一定局限性。因此，建议临床上使用两种或两种以上方法对AOC患者进行综合评估。
术后癌灶的残余程度（RD）被认为是最重要的评估预后的指标。1975年Griffiths等证实手术后RD在0～0.5 cm，0.6～1.0 cm，1.1～1.5 cm，＞1.5 cm的患者生存期分别为39个月，29个月，18个月和11个月。外科手术病灶的清除范围基于外科医生的视觉评估，自20世纪80年代以来，最优减灭的定义发生了变化；术后RD直径从＜2 cm提升到＜1 cm，且未来的目标是不留下任何宏观病灶。与次优减灭手术相比，最优减灭手术会明显提高患者的生存率。然而，外科医生在手术时容易对残留病灶出现有偏见的主观评估。由于组织硬化或其他因素，RD评估的不准确现象也是很常见的。
2.NACT的方案及用药途径
2.1 化疗方案
NACT多采用以铂类为基础联合紫杉醇的方案。常用药物为紫杉醇+顺铂/卡铂，目前第三代铂类抗癌药物奥沙利铂在临床中也已得到应用。还有学者曾提出莫能菌素与奥沙利铂可以产生协同作用，抑制细胞增殖，诱导人卵巢癌细胞的凋亡。后期的研究也证实了这一理论。在过去的十年里，AOC的化疗方案已经有了很大的进展。2013年，日本妇科肿瘤研究组（JGOG）3016发表的研究表明紫杉醇（1次/周）与卡铂（每3周1次）的联合使用可使患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有显著改善。每周给予紫杉醇可以增强抗肿瘤细胞的活性，具有更强的抗血管生成作用，使得人体耐受性更好。然而意大利一项涉及多个研究中心的卵巢癌试验（MITO-7）提出对患者来说每周使用低剂量的卡铂和紫杉醇的效果并不优于每3周使用卡铂和紫杉醇。因此还需要更多的实验数据证实。
2.2 给药途径
NACT给药途径包括静脉给药、动脉介入给药及腹腔热灌注化疗（IPHC）等。静脉给药能有效杀灭血管内瘤栓，减轻症状，改善身体情况，为手术创造条件。IPHC通过将细胞毒性作用集中在腹腔内，使高浓度的药物直接进入腹腔从而消除残留疾病，且大量循环灌注液可将脱落的肿瘤组织冲刷出体外，促进盆腹腔脏器与灌注液充分接触，降低全身不良反应发生率，避免了盆腔种植转移及局部复发。由于卵巢位置较深，卵巢癌主要通过腹腔内局部扩散传播，使得IPHC成为晚期卵巢癌给药的理想途径。动脉灌注化疗具有药物对组织的首过效应优势，但目前由于疗效不确定、支持证据较少，尚未被广泛认可。
NACT的疗程通常为2～3个周期，过多疗程可能会增加患者耐药性的发生。Rauh-Hain等观察了使用铂类药物化疗后复发的患者，发现A组（先行NACT后行手术）中抗铂（6个月内复发）比例为88%，而B组（直接手术）抗铂比例为55.3%（P=0.001），这一结论可能会为NACT不能进一步改善患者的生存率提供依据。
3.NACT在临床上的应用及对AOC患者预后的影响
近二十年来4项随机临床试验曾表明，NACT+IDS对AOC患者的治疗效果并不逊于PDS。NACT虽然对术前患者癌灶及CA125等各项肿瘤标志的控制有显著疗效，但对于是否改善患者预后和生存率等仍缺少大量临床前瞻性资料。但目前可以确定的是NACT在一定程度上可以减少术中不良反应对患者的影响。Vergote等发表的EORTC-55971随机试验指出，PDS组手术相关不良反应（出血、静脉血栓栓塞、感染、尿*禁失**、胃肠道的不良反应等）的发生率明显高于NACT+IDS组。2013年Glasgow等对104例分别行PDS和NACT+IDS治疗且年龄＞70岁的AOC患者进行了回顾性数据研究，所得出的结论是：与PDS组相比，NACT+IDS组老年患者术中行肠切除术较少（小肠，0%vs.14.5%，P=0.009；大肠，14.3%vs.25.8%，P＜0.001），失血量明显减少（P=0.01），住院天数明显减少（P=0.04），重症监护室（ICU）住院时间明显缩短（P=0.02），且术中、术后血栓栓塞事件也较少（P=0.03）。
NACT+IDS治疗方案是否能提高AOC患者的总生存期和预后在临床上仍缺少大量研究资料证实，但目前的资料显示NACT+IDS组与PDS组相比，总生存期、无进展生存期及总生存率中值（MDS）差异无统计学意义，甚至PDS组预后要优于NACT+IDS组。一项随机对照试验结果表明对于AOC患者来说，PDS组，NACT+IDS组，姑息组的MDS分别为31.9个月、23.8个月和1.5个月（P=0.001），且PDS组无残余癌灶患者的MDS为55.5个月，明显优于NACT+IDS组（36.7个月，P=0.002）。随访两年后NACT+IDS组的死亡风险较PDS组相比增加了81%（HR=0.81，95%CI：1.39～2.35），但是随访两年内各组患者总体生存率无差异（HR=1.05，95%CI：0.85～1.30）。李昱川曾指出AOC患者行NACT+IDS治疗的手术时间、出血量、最佳减灭率和并发症率都显著优于PDS（P=0.016，P=0.016，P=0.025，P=0.004），但是2组患者的术后1年及术后3年生存率差异无统计学意义（P=0.231，P=0.219），所以对于AOC患者来说，术前NACT虽然不能提高患者的术后1年及术后3年的生存率，但可以对癌细胞产生*伤杀**作用，同时降低手术难度、减少围手术期并发症发生，有利于提高患者的生活质量和改善预后。一项Meta分析结果指出NACT+IDS与PDS相比，总生存期（HR=0.93，95%CI：0.81～1.06）或无进展生存期（HR=0.97，95%CI：0.86～1.09）没有显著差异，NACT+IDS的术后并发症较少（HR=0.37，95%CI：0.19～0.72），手术最佳减灭率高（HR=1.69，95%CI：1.50～1.91）。但无论疾病残留的程度如何，PDS的总生存期比NACT+IDS更长。最近有作者提出NACT可能与改善Ⅳ期卵巢癌患者生存率有关，对于Ⅳ期卵巢癌患者可能更可取。该理论目前尚无足够数据去证实。
NACT可缩小肿瘤组织体积，减少术中应激及术后并发症的发生，为后期手术成功提供条件。但能否改善患者的总生存期和无进展生存期仍有一定争议。NACT的实施仍有诸多问题需要解决。目前的数据研究分类太过片面，对于AOC患者来说应将年龄、术前高疾病负担对患者预后的影响等因素考虑进去，同时未来的研究应该前瞻性地比较PDS和NACT+IDS术后RD分层的患者生存结果。另外，标准规范化的术后化疗是影响预后的重要因素，虽然NACT+IDS化疗的总周期数与PDS术后的化疗周期相当，但是NACT化疗方式及IDS术后化疗周期缺乏足够的数据分析。最重要的是，NACT后可能会导致潜在病灶无法切除干净，导致肿瘤复发及化疗耐药的发生。因此，把NACT作为AOC患者推荐治疗方法之前，仍待更多的临床数据予以证实。
节选自：国际生殖健康 / 计划生育杂志2019年7月第38卷第4期
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