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对于药物，很多人脑海中还停留在抗生素、高血压、糖尿病这样的药物，殊不知，近20年来随着生物制药才是最前沿地带。分子生物学研究突飞猛进，免疫疗法大放异彩，替尼和单抗两类药已成为各大企业的拳头产品和扛鼎之作，成为财源滚滚的源泉 ， 请看2022 年度 TOP100 药品销售榜单，其中有多少的替尼和单抗！药王更毫无悬念就在其中。

替尼类是什么？

替尼是一大类靶向抗肿瘤药物。大多数靶向药的英文名后缀有-tinib，译音为替尼。 这类药物具有像导弹一样精准靶向投射到肿瘤细胞的能力，是人类制药领域的里程碑式的药物。

一直以来癌症治疗靠“三板斧”即手术、化疗和放疗，靶向治疗就是第四种疗法，替尼类药物的问世，把癌症带入靶向治疗时代。对于晚期或转移性恶性肿瘤患者，手术等已不适用，而替尼类就可延长患者的生存期，而且大幅度提高其生活质量，不良反应也比化疗药更轻。目前上市的替尼类药物品种超过40个，不同的药物作用机制不一样。一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因。

2005年，是靶向药进入中国的元年，自从易瑞沙（吉非替尼）进入中国市场后，中国晚期肺癌患者5年生存率提高了两倍之多。

全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起，EGFR即表皮生长因子受体，突变或过表达一般会引发肿瘤。而亚洲人群基本超过40%，比如中国非小细胞癌患者EGFR基因突变率约为50%。也正因此，EGFR-TKI被称之为上帝送给亚洲人的“礼物”。

代表药物有：

• 吉非替尼（易瑞沙），是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，针对EGFR-TKI基因突变，也是第一代治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的经典靶向药物。（厄洛替尼相仿）
• 阿法替尼，也是靶向EGFR的*制剂抑**，是二代针对EGFR-TKI突变的靶向药，同时对HER2基因突变也有作用。
• 奥希替尼，为第三代EGFR-TKI，批准用于一二代药物耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
• 克唑替尼，是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS1 *制剂抑**，用于 ALK 或ROS1阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（阿来替尼、色瑞替尼相仿）。
• 阿雷替尼，口服性 ALK *制剂抑**，作为克唑替尼耐药后的选择。
• 伊布替尼，Imbruvica，全球畅销药，BTK类药物，治疗淋巴瘤。
• 拉罗替尼，用于NTRK基因，治疗实体肿瘤患者。
• 吡咯替尼，针对乳腺癌的HER2基因突变。
• 伊马替尼，抑制Bcr-abl酪氨酸激酶的活性，治疗白血病。
• 舒尼替尼，多靶点酪氨酸激酶*制剂抑**，治疗胃肠间质瘤、肾细胞癌。
• 拉罗替尼 ，用于NTRK基因，横扫25类癌种。
• 阿帕替尼，抑制血管内皮因子，从而起到抗肿瘤的作用，用于治疗晚期胃肿瘤。
• 索拉非尼，新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，治疗原发性肝癌。（仑伐替尼和瑞格菲尼相仿）
• 乌帕替尼 ，靶向JAK*制剂抑**，成为炎症性肠病（IBD， 包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）非常有前景的治疗思路。
• 巴瑞替尼 ，JAK*制剂抑**能够减轻感染继发的炎症反应，在新冠肺炎治疗中发挥了作用。

单抗

即单克隆抗体的简称， 绝大部分单克隆抗体属于靶向药，主要用于部分恶性肿瘤的辅助治疗；另有小部分是免疫药物，用于治疗自身免疫系统疾病。

单抗是人工工程技术制备的针对一种抗原表位的特异性抗体。2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市，至今还雄居“药王”宝座。

单克隆抗体一般是针对肿瘤细胞表面具有，而正常组织细胞表面没有的抗原，或者是针对肿瘤细胞表面较多而正常细胞表面比较少的抗原所开发的免疫制剂。

另有一些单抗药并不属于靶向药，比如目前研究的比较火热，应用比较广泛的也叫免疫检查点*制剂抑**，这种属于免疫治疗的范畴，如经典的k药。

单克隆抗体药物已经成为生物制药中最为重要的一类，占整个生物制药市场份额接近50%；单克隆抗体仍是各大药企研发的热点，也是巨额利润的来源。

在已经批准上市的抗体药物中仅有 27 个靶点。其中 TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、 CD20 和 PD-1/PD-L1 等 5 个热门靶点合计占据了 72%的市场份额，堪称靶点五大金刚。

代表药物有：

一、 TNF-α 类单抗， 抗炎症反应

阿达木单抗（Humira，商品名修美乐），艾博维公司的拳头产品，是一种肿瘤坏死因子（TNF-α）阻滞剂，治疗中重度类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等。2017 年修美乐以 184 亿美元销量问鼎全球药物之王，一直维持到2022年，修美乐销售额再创历史新高，达到212.4亿美元。

美国上市的以 TNF-α 为靶点的大分子*制剂抑**除修美乐(阿达木单抗)外，还有

• 类克（英夫利西单抗）
• 恩利（依那西普）
• Cimzia（赛妥珠单抗）
• 和Simponi（戈利木单抗）

可治疗风湿免疫性疾病，包括风湿热、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。

二、 PD-1/PD-L1靶点类， 即程序性死亡受体类单抗，又称为免疫检查点*制剂抑**。是潜力最大的一类单抗。

代表药物Keytruda（K药）帕博利珠单抗，是迄今为止最重要的一种单抗，由默沙东推出的第一款 PD1单抗药物。众所周知大多数热肿瘤中有大量淋巴细胞浸润，之所以没起到杀灭肿瘤的作用，是因为肿瘤高度表达PD-L1蛋白，从而对T细胞产生抑制，k药起到 阻断PD-1通路 的作用，使淋巴细胞重新激活。

Keytruda已经被批准用于黑色素瘤、小细胞肺癌icon、头颈癌等十多种癌症的治疗。几乎每年都有新适应证获批， 占据全球畅销药 TOP2的宝座，据分析明年就会登顶“药王”宝座！

同类药物还有Tecentriq（T药）、Opdivo（O药）、Bavencio、Imfinzi以及国内药企的众多产品，统称为PD-L1类药，已经达到了内卷的程度！

三、 VEGF/VEGFR 单抗 ，即血管内皮生长因子类单抗，抑制肿瘤血管生成

• Lucentis（雷珠单抗）：由罗氏/诺华推出靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单抗，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性眼病（AMD）。
• Avastin（阿瓦斯汀），通用名 Bevacizumab（贝伐珠单抗），由罗氏推出可结合并抑制 VEGF 的重组人源化单抗，是 FDA 批准的第一个抑制肿瘤血 管生成的药物，用于治疗各种癌症如乳腺癌、卵巢癌等，对非小细胞肺癌是非常有疗效的。
• Cyramza（雷莫芦单抗)，由礼来推出的靶向 VEGF-R2 的全人源化单抗，通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。用于治疗进展期转移性胃癌或胃食管结合部腺癌、进展的转移性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。
• Eylea（阿柏西普），是一种新型玻璃体内注射用 VEGF *制剂抑**。EYLEA 在美国于 2011 年 11 月，被批准治疗有新生血管的黄斑变性（AMD）。

四、 HER-2类单抗， 靶点为表皮生长因子，HER-2 是乳腺癌的重要生物标记物，故 可主治乳腺肿瘤。

• 曲妥珠单抗（赫赛汀），由罗氏推出的用于治疗 HER-2 阳性乳腺癌和 HER-2 阳性转移性胃癌的人源化单抗。
• Perjeta（帕妥珠单抗）：由罗氏推出的另一款靶向 HER-2 的人源化单抗，与赫赛汀不同，它是第一个被称作 “HER 二聚化*制剂抑**”的单克隆抗体。主治HER2 阳性的早期乳腺癌。
• Kadcyla （T-DM1）：Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）是由罗氏推出的一款靶向 HER-2 的人源化抗体 偶联药物。

五、 CD20类单抗， 仅表达于B 细胞表面，因此是治疗 B 细胞淋巴瘤的理想靶点。

• 利妥昔单抗（美罗华）：由罗氏推出的首个用于治疗肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体，是一种 抗CD20 的单克隆抗体，主要用于治疗淋巴瘤等，是全球最畅销的单 抗类药物之一。
• Arzerra (奥法木单抗）： 为葛兰素史克和 Genmab 制药共同研发推出的第一个全人源化 CD20 单抗，作为第二代抗 CD20 单抗的代表。
• Veltuzumab（维妥珠单抗）：由 Immunomedics 公司开发的第二代人源化 CD20 单抗，用于治 疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和自身免疫性疾病，安全性更好。
• Gazyva（阿妥珠单抗）：为罗氏推出的第三代 CD20 单抗，有望取代利妥昔单抗，成为新一代的重磅药物。

六、 EGFR类单抗 ，即表皮生长因子受体，抑制肿瘤细胞的分裂生长。

尼妥珠单抗（泰欣生），是全球第一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。

西妥昔单抗（爱必妥）：可竞争性结合 EGFR 细胞外结构域，用于治疗转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌 等。

Vectibix（帕尼单抗）：由安进推出的全人源化单克隆抗体，与 EGFR 有高度亲和性，用于治疗转移性结直肠癌。

Portrazza（耐昔妥珠单抗）：由礼来于 2015 年 11 月推出的人源化单抗，获批治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

七、 IL- 4类单抗 ，可抑制 IL-4 和 IL-13 等细胞因子诱导的炎性反应。

Dupixent，度普利尤/单抗(达必妥)是一种全人单克隆抗体，主治成人中、重度特应性皮炎。

八、 IL-6*制剂抑**，对抗白细胞介素 6

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素受体单克隆抗体，抑制过激的炎症反应，可降低全身炎症反应较重患者的器官支持和死亡风险。治疗类风湿关节炎等，在新冠重症患者治疗中作用很大。

九、 IL-2 /IL-2R类单抗 ，白介素2类单抗，对抗排斥反应，用于预防和降低器官移植后急性排斥反应。如诺华的巴利昔单抗（舒莱）。

十、 CTLA-4 类单抗 ，作用于细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4，是百时美施贵宝的 CTLA-4 单抗 Yervoy（伊匹单抗），2011 年获批治疗转移/不可切除黑色素瘤。

十一、 IL-12类单抗 ，Stelera，乌司奴单抗（喜达诺治疗轻度到严重程度的银屑病。

十二、 抗CD38 单抗 ，与肿瘤细胞表达的CD38结合，诱导肿瘤细胞凋亡。达雷妥尤单抗（Daratumumab ），疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者。

十三、 RANK受体类单抗 ，即人核因子活化因子受体配体与骨质溶解和肿瘤生长相关的受体，地舒单抗为全球首款新型RANKL*制剂抑**，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，预防实体瘤骨转移。

总之，替尼和单抗绝大部分都是针对恶性肿瘤的药物，另一些是治疗像溃疡性结肠炎这样的不是肿瘤胜似肿瘤的疾病， 这两类药物代表了现代制药业最高水平，是当之无愧“皇冠上的明珠”。 我国以前大多依赖进口，欣慰的是，如今各大药企已纷纷有同类产品问世。

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