导读
尽管经典霍奇金淋巴瘤（cHL）通过多药联合化疗可以获得较高的完全缓解率和治愈率，但是晚期cHL患者的预后仍然不理想。多药联合化疗±放疗可使85%-95%的前期（非晚期）cHL患者获得长期缓解，而20%-30%的晚期cHL患者会在5年内发生疾病进展或死亡。
用brentuximab vedotin (BV)代替ABVD方案中的博来霉素似乎可以提高2年无进展生存（PFS），但是BV+多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪（A+AVD）方案的长期疗效和安全性尚未确定。因此，需要新的治疗方案来改善新诊断的晚期cHL患者的长期疗效和安全性。
近期发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上的CheckMate 205研究中队列D的研究结果为新诊断的晚期cHL患者提供了新的治疗选择。
研究概况
Nivolumab（纳武利尤单抗）是一种抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（RR cHL）中作为单药治疗的缓解率高且持久，安全性良好。在经过大量预处理治疗的患者中，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为69%，中位PFS为15个月。在RR cHL患者中纳武利尤单抗+BV的ORR为82%，完全缓解（CR）率为61%，这说明PD-1*制剂抑**与细胞毒*药性**物联合应用具有潜在益处。
基于以上数据，研究者们假设纳武利尤单抗与化疗联合应用可使初治晚期cHL患者获益，进行了CheckMate 205试验中队列D的研究。CheckMate 205研究中队列D评估了纳武利尤单抗单药治疗，序贯纳武利尤单抗+多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪（N-AVD）在新诊断的晚期cHL中的安全性和有效性。
入组患者为初治晚期（定义为Ann Arbor III-IV期和伴有不利风险因素[大肿块或结外疾病]的Ann Arbor IIB期）cHL成人（≥18岁）患者，ECOG评分为0-1，血红蛋白调整后肺中一氧化碳扩散能力≥60%。排除治疗后计划进行巩固放疗的患者。
患者接受纳武利尤单抗单药治疗4剂，然后接受N-AVD治疗6个周期（12剂）；所有药物均为每2周静脉输注一次，药物剂量为纳武利尤单抗240mg、多柔比星25 mg/m2，长春新碱6 mg/m2，达卡巴嗪375 mg/m2。在最后一次给药后39、65、104周通过18F标记的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）进行评估。
研究的主要终点是安全性和耐受性，通过分析在第1剂给药至最后1剂给药后30天时间内3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率进行评估。免疫介导的不良事件（IMAEs）评估直至最后1剂给药后100天。次要终点包括治疗结束（EOT，最后1剂给药后7-11周）时独立放射学审查委员会（IRC）评估的CR率和治疗中断率。
在基线、单药治疗结束、2周期N-AVD治疗后和EOT时通过FDG-PET、CT或MRI评估疗效，疗效终点包括ORR和修正的PFS（mPFS，定义为至疾病进展/复发、死亡或下一次治疗的时间）。在可评估患者中评估Hodgkin Reed-Sternberg（HRS）细胞染色体9p24.1改变和程序化死亡配体1（PD-L1）的表达。
研究结果
共51名患者入组并接受治疗。在诊断时，49％的患者的国际预后评分（IPS）≥3。49名患者完成单药治疗，50名患者进入联合治疗期（1名患者第1剂单药治疗后因疾病进展退出研究），其中49名患者接受N-AVD治疗，1名患者因为单药治疗毒性反应而接受AVD治疗。90%（45/50）的患者完成联合治疗。48名患者进入随访期（1名失访，1名治疗依从性差）。
在治疗结束时，独立放射学审查委员会评估的ORR为84％（95％CI=71％-93％），67％（95％CI=52％-79％）的患者达到CR。最短随访时间为9.4个月，9个月mPFS率为92％（95%CI=80%-97%）。N-AVD方案对HRS细胞PD-L1表达水平较高的患者更有效（P=0.041）。
总体而言，59％的患者出现了3-4级TRAE（如下图）。最常见的TRAE是中性粒细胞减少症（49%），5名（10％）患者出现发热性中性粒细胞减少症。8名（16%）患者出现治疗相关的感染，其中2名（4%）为3-4级。
内分泌IMAE均为1-2级（最常见的是甲状腺功能减退；16%），不需要高剂量皮质类固醇治疗；所有非内分泌IMAE均得到解决（最常见的是皮疹；6％）。
结论
纳武利尤单抗序贯N-AVD方案在新诊断的晚期cHL患者中具有有希望的疗效和安全性，是一种有前景且耐受性良好的替代治疗选择。
医脉通编译整理自：Radhakrishnan Ramchandren, Eva Domingo-Domènech, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy in the Phase II CheckMate 205 Study. Journal of Clinical Oncology 2019 37:23, 1997-2007. DOI: 10.1200/JCO.19.00315
