简单的介绍几个这类药物
(一)从畜牧业毒药到一代神药-二甲双胍
一个经典例子-二甲双胍,二甲双胍跟阿司匹林一样拥有广泛而确切的药理作用。二甲双胍用于治疗2型糖尿病,抗肿瘤,治疗多囊卵巢综合症等,现在发现二甲双胍还可以延缓衰老。
在1920年代(也就是胰岛素被发现的年代),美国的牧民发现自家的牲口吃了一种新引进的牧草以后,状态有点异常。会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡的症状。这种新引进地牧草名叫山羊豆,来自欧洲,因此很快被美国大多数州列为有害植物,防之如临大敌。而德国科学家唐累特在仔细分析了这种牧草的化学成分后发现,一种胍类物质(山羊豆碱/galegine,也叫异戊烯胍)是牲畜死亡的罪魁祸首,而这种物质之所以能毒害牲畜是因为,它能非常剧烈地降低血糖。
山羊豆(Galega officinalis)。原产中东,后来被引种到欧洲和西亚地区。早期被当做牧草种植,一度也被作为牲畜的药材使用,但很快发现对牲畜有害而被禁止种植。德国科学家唐累特从山羊豆中提纯出了山羊豆碱,后面对山羊豆碱进行化学结构修饰,得到了二甲双胍。降低了副作用,提高了临床治疗效果,这就是一代神药-二甲双胍的诞生。
(二)从降血压到治疗精神分裂症-利血平
印度一种罗芙木属植物Rauwolfia serpentina,它的提取物被广泛用于治疗精神病、发热、蛇咬等,甘地曾用它做镇静剂。从1931年开始,人们对它进行研究,先后分离出几种生物碱,但均不是主要的有效物质。1949年,瑞士药企汽巴(CIBA)公司的埃米尔·施利科勒和约翰内斯·穆勒等人对比进行了研究,得到了一种生物碱。药理部的胡戈·拜恩发现它就是植物的有效成分,命名为利血平。本品具有降压作用,但同时会产生抑郁的副作用。利血平于1956年由伍德沃德全合成。
1950年,美国心血管专家罗伯特·华莱士·威尔金斯把利血平引入到了美国,用于治疗高血压。精神神经学家内森·舍伦贝格·克兰在1952年,于纽约的罗克兰州立医院开展了一项精神病学研究,当时美国住院的精神病人超过了50万人,大大超出了医院的承受能力。
克兰与同事一起对利血平这种药产生了兴趣,经过两年的临床试验,医院里70%的精神病患者的症状大为好转,试验非常成功。1954年本品正式被作为精神分裂症药物推广使用。
(三)从降糖茶到抗肿瘤药-长春碱
为了寻找降糖药,加拿大西安大略大学的罗伯特·诺贝尔和查尔斯·托马斯·比尔从马达加斯加长春花中分离得到了多种生物碱物质。他们把这些物质注射到兔子体内,希望能看到降血糖的作用,因为这种长春花的叶子被人当做降糖茶饮用。
但其中一组兔子死亡,死亡原因不是低血糖,而是因为白细胞急剧下降引起免疫力低下,感染疾病而死。于是他们把这一物质作用到肿瘤动物中,发现动物肿瘤变小,1958年他们分离纯化了这一物质-长春碱,并发表了这一成果。
在同一时期礼来公司业发现了这一物质,1958年1月,他们业对长春花提取物做过一次筛选,之前他们已经对三十多种不同植物做了筛选。这次发现长春花提取物对患有淋巴细胞白血病的老鼠有效。1961年斯沃博通过柱层析技术,提取了更有效的物质命名为长春新碱。
因为长春新碱的合成困难,所以礼来公司与中印边界的农民签订协议,由他们种植长春花以供药用。1963年,本品以商品名Oncovin上市,用来治疗急性小儿白血病,后来又推广到其他肿瘤的治疗。
(四)从生化*器武**到抗肿瘤药-*芥氮**
早在1919年,科学家就发现了芥子气(硫芥)可以抑制机体的药学功能。宾夕法尼亚大学的研究团队在对一战中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检后发现,血液中的白细胞数量下降明显。
为了避免受到化学*器武**的攻击,1941年耶鲁大学和美国国防部签订协议,从事生化*器武**研究。耶鲁大学药理学博后吉尔曼和药理学博士古德曼被分配去研究*芥氮**[包括HN1 HN2 HN3这几个类型]他们发现*芥氮**在小鼠安全剂量内对移植的淋巴瘤有效,一方面对淋巴瘤有明显的抑制作用,一方面又明显延长了小鼠的寿命。他们与纽黑文医院合作,给一位放疗无效的肿瘤患者静脉注射*芥氮**HN3,一个月后患者的症状大为好转,虽然几个月后患者还是因为病情恶化而去世,但是大规模的临床试验开始了。
1943年芝加哥大学医学院的查尔斯·斯珀尔等人使用*芥氮**HN2开展了一项临床试验,在霍奇金淋巴瘤患者身上取得了很好的效果。大卫·卡诺夫斯基又开展了一项试验,比较HN2和HN3的疗效。从结果判定,HN2的效果更好,HN2被命名为*芥氮**。
*芥氮**被广泛用于临床,这是最早的化疗药物之一。*芥氮**后面被归结为烷化剂,成为重要的抗癌药家族的一员。它通过与DNA鸟嘌呤N7位结合,交联DNA双链,阻止其正常复制,从而终止细胞的生命周期。直到今天*芥氮**仍是化疗药的重要一员,它被用来治疗霍奇金淋巴瘤、白血病、脑瘤。*芥氮**的发现打开了人类化疗药物的大门。
(五)从失败的避孕药到乳腺癌治疗标准-他莫西芬
20世纪50年代后期,口服避孕药的市场越来越大,英国ICI公司也加入进来。其中内分泌学家阿瑟·L·沃波尔在该公司带领一支团队从事新的紧急避孕药的研发,他认为三苯乙烯类化合物是研发的目标,在1962年,他们申请了一个相关的专利覆盖相关的化合物类别。1966年,多拉·理查森才合成出他莫昔芬,编号为ICI-46474。虽然在动物身上他莫昔芬表现出很好的避孕效果,但是在人身上却表现出了相反的效果,它可以促进排卵。另外一家药企研发的与他莫昔芬类似的克罗密芬也出现类似情况。
虽然作为一个避孕药它是失败的,但是沃波尔了解到他莫昔芬作为非甾体的雌激素类似物,可以尝试治疗乳腺癌。在其他适应症已经接近失败,促排卵临床效果也不理想的情况下,开发肿瘤适应症成了唯一选择。由于沃波尔的坚持,ICI管理层决定于1971年开展临床研究。第一个临床试验在曼城专科医院进行,结果显示他莫昔芬对于晚期乳腺癌患者有不错的效果。
但是ICI公司因为财务原因准备终止它的开发,同样是沃波尔的坚持,使得公司又在伯明翰的伊丽莎白女王医院展开了一次临床研究。这一次他们提高了他莫昔芬的剂量,试验结果极为明显。1973年本品作为晚期乳腺癌的适应症被批准了,很快又因为疗效明显,被确定为晚期乳腺癌的标准用药。1980年他莫昔芬用于治疗早期乳腺癌的效果非常理想。
ICI公司发现他莫昔芬是一个专业性雌激素受体调节剂,当乳腺癌上的雌激素受体与雌激素结合,就会进一步促进癌细胞扩散。后续又发现他莫昔芬对于绝经后妇女的骨密度和血脂没有影响,由此提示他莫昔芬可以作为乳腺癌预防用药。
他莫昔芬这一个本来已经失败的避孕药,先是用于促进排卵,效果不理想。后用于乳腺癌的治疗,最后又用来预防乳腺癌。经历了三十余年的曲折,最终修成正果。
出处https://www.zhihu.com/question/299694046/answer/519952256