肺动脉高压的靶向药物治疗，看这里！
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种以肺动脉压升高和右心衰竭为特征的心肺疾病，主要表现为静息状态下平均动脉压（mPAP）＞25 mmHg，肺血管阻力升高以及右心室肥大。
虽然病因复杂，但病理生理改变相似，包括肺动脉收缩力增强、内皮功能障碍、内皮细胞和平滑肌细胞的重塑和增值以及原位血栓的形成。
有关PAH的信号转导通路，有以下3条：
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一氧化氮（NO）通路；
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前列环素（PGI2）通路；
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内皮素-1（ET-1）通路。
因此，目前PAH靶向治疗药物多为以上三条经典通路中的不同靶点。
1 一氧化氮（NO）作用途径靶向药物
用于PAH治疗的NO作用途径靶向药物主要包括磷酸二酯酶-5（PDE-5）*制剂抑**及可溶性鸟苷环化酶激动剂。
PDE-5是环磷酸鸟苷（cGMP）的降解酶，通过抑制该酶的作用，可以使NO/cGMP通路中cGMP的浓度增加，从而使血管舒张。常用药物有西地那非、他达拉非等。
首先是西地那非，因其药代动力学稳定性差，半衰期短，每日需要多次给药，推荐剂量是20mg tid。
其次是他达拉非，作为长效的PDE-5*制剂抑**，推荐剂量为40 mg qd。他达拉非的不良反应较轻，多与血管舒张相关，如头痛、面色潮红、鼻出血等。正在服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，禁止服用PDE-5*制剂抑**。
再来介绍一下Riociguat，作为可溶性鸟苷环化酶激动剂，推荐成人起始剂量为1 mg tid，随后根据患者耐受性按照每2周0.5 mg的剂量逐渐向上递增，直到最大剂量2.5 mg tid。
前列环素途径靶向药物
前列环素是一类强效的血管舒张剂，主要包括：前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素）和前列环素IP受体激动剂（Selexipag）。
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依前列醇是人工合成的前列环素类似物，半衰期3-5min，由于其体内稳定性较差，需要持续静脉导管泵入，推荐起始剂量为2~4 ng/（kg·min），根据患者的反应逐渐加量，最佳剂量大多在20~40 ng/（kg·min）范围。
需要注意的是，输注应避免突然停药，因为这样可能会发生严重的反跳现象；注意过高剂量可导致头痛、低血压、恶心和腹泻等相关症状。
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伊洛前列素是化学性质稳定的前列环素类似物，可静脉注射或雾化吸入。因半衰期较短，雾化吸入给药剂量为2.5 μg/次或5 μg /次，６～９次/d；不良反应有：全身性的血管扩张、咳嗽等症状。
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曲前列尼尔为稳定的前列环素类似物，在室温下的稳定性较好，且半衰期较长。主要用于皮下和静脉注射，皮下注射是通过皮下导管连接微型泵控制，推荐起始剂量为1~2 ng/（kg·min），随后根据患者反应逐渐加量，大部分患者最佳剂量在20~80 ng/（kg·min）。
输注部位疼痛是皮下注射的常见并发症。短期静脉输注是可以耐受的，可有效避免与皮下注射相关的输注部位疼痛，然而其主要风险是中心静脉的感染。
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最后来介绍一下Selexipag，它是一种口服的选择性的前列环素IP受体激动剂，研究证实，该药具有降低肺动脉压力、降低病死率等作用。
3 内皮素作用途径靶向药物
用于PAH治疗的内皮素受体拮抗剂主要包括波生坦、安立生坦和马西替坦。
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波生坦是一种非选择性的内皮素受体A和B的拮抗剂，推荐起始剂量为62.5 mg bid，4周后改为125 mg bid维持；主要不良反应为肝损害，故在治疗期间，患者需定期复查肝功能，其他不良反应有水肿、头晕、低血压等。
此外，波生坦还有着潜在的胎儿致畸反应，值得注意的是，使用环孢素A或格列本脲者应禁用波生坦。
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安立生坦是选择性内皮素受体A拮抗剂，推荐起始剂量为5 mg qd，根据患者耐受性可加至10mg qd。安立生坦比波生坦具有更少的肝毒性，无需频繁检测肝功能；长期应用不良反应见外周性水肿、头痛和鼻塞等。
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马西替坦为非选择性的内皮素受体A和B拮抗剂，具有高度亲脂性和组织靶向性，是一种高效的组织靶向内皮素受体拮抗剂。推荐成人剂量为10 mg qd。肝毒性小。不良反应与安立生坦类似。
表1 肺动脉高压靶向药物治疗汇总
看完这篇文章，你对肺动脉高压的用药，是不是了解了一些呢？
参考文献：
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本文首发：医学界心血管频道
本文作者：张耀峰
责任编辑：董小雯
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