目前在宫颈癌的治疗中，手术和放化疗仍是最重要的治疗手段，因大部分晚期及复发转移性宫颈癌患者治疗方式有限，5年生存率仅为17%。
近年来免疫疗法在肺癌、肠癌、食管癌、肝癌等癌症的治疗中大放异彩，在治疗宫颈癌方面也取得了一定的成绩，在复发转移宫颈癌的一线、二线治疗中发挥着重要作用，也让晚期宫颈癌患者多了一种可选择的方案。
宫颈癌免疫治疗可用药物有哪些？
目前常用的免疫治疗药物有PD－1/PD－L1*制剂抑**、CTLA－4*制剂抑**、以及抗体-药物偶联物（ADC）。
1、PD-1/PD-L1及其*制剂抑**：包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。
①帕博利珠单抗：2018年FDA批准了帕博利珠单抗用于晚期及复发、转移性宫颈癌患者的二线治疗。
根据KEYNOTE-158的研究结果显示，对98例复发或转移宫颈癌患者进行帕博利珠单抗单药治疗，随访17个月，98例受试者中有5例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为14.3%，PD-L1阳性患者的ORR（客观缓解率）为17.1%，表明了帕博利珠单抗治疗晚期宫颈癌具有持久的抗肿瘤活性，且安全性良好，对PD-L1阳性患者或有更好的疗效。
②纳武利尤单抗：可用于经过治疗的复发转移的宫颈癌患者。
根据CheckMate 358研究发现，19例经过治疗的复发转移性宫颈癌患者在经过纳武利尤单抗治疗后，5名患者出现缓解，客观缓解率（ORR）达26.3%。在整体人群中，中位无进展生存周期（mPFS），中位总生存周期（mOS）达21.9月。
该研究表明，纳武利尤单抗在复发性宫颈癌的治疗中，具有较好的疗效和安全性。
2、CTLA－4*制剂抑**：伊匹木单抗可用于治疗复发转移的宫颈癌。
根据一项试验结果显示，42例之前接受过盆腔放疗+铂类同步增敏化疗的宫颈癌患者使用伊匹木单抗治疗后，其中1例部分缓解（PR），10例病情稳定，中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）分别为2.5个月和8.5个月。说明伊匹单抗作为单一疗法的活性有限，但治疗的安全性和耐受性值得肯定。
3、抗体-药物偶联物（ADC）：目前FDA已经批准名为Tivdak的抗体-药物偶联物用于治疗在化疗期间或之后疾病仍进展的复发转移性宫颈癌患者。
根据innovaTV204临床试验显示，经过Tivdak治疗后，患者客观缓解率（ORR）为24%，中位反应持续时间（DOR）为8.3个月，中位总生存期达到了（mOS）12.1个月，且在治疗过程中展现了其可控和可耐受的安全性。
免疫疗法与其他疗法的联合应用
免疫治疗为提高宫颈癌的生存获益带来了新的希望，但往往单一的药物疗效较为有限，在临床治疗联合其他疗法往往能达到1+1＞2的疗效。
1、免疫联合化疗：帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗，2021年已被FDA批准用于PD－L1阳性的宫颈癌一线治疗。
根据KEYNOTE-826临床试验结果表明，在617例未接受化疗的转移性持续性复发性宫颈癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组的中位总生存期（mOS）是19.8个月，优于安慰剂组的16.3个月，死亡风险降低33%；中位无进展生存期（mPFS）为10.4个月，安慰剂组为8.2个月，表明化疗联合免疫治疗能极大的提高患者的生存周期，且安全可控。
2、免疫疗法联合放疗：
经过长时间的研究总结发现：放射治疗能够诱导免疫调节效应，改变肿瘤微环境，上调炎症级联反应，也就是促进体内肿瘤相关抗原的表达，加速T细胞活化和增殖来激活全身的抗肿瘤免疫反应，从而起到提高免疫治疗疗效的作用。
目前有许多试验正在开展免疫联合放疗治疗宫颈癌的研究，但具体疗效仍处于探索阶段，值得期待。
3、免疫疗法联合靶向治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼。
一项多中心Ⅱ期临床试验在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期及复发性宫颈癌患者二线及以上治疗中的疗效及安全性。在评估疗效的41例患者中，客观缓解率（ORR）高达55.6%，疾病控制率（DCR）为82.2%，中位无进展生存期（mPFS）8.8个月。
这是免靶联合疗法在晚期及复发性宫颈癌的巨大突破，为该模式的治疗方案奠定了坚实的基础。
4、免疫联合HPV疫苗方案：帕博利珠单抗+HPV疫苗。
2021年ASCO会议报道的一项临床研究显示：
对于52例感染HPV16或者18亚型且病理确诊的经标准治疗后复发的晚期宫颈癌患者，在经过GX-188E疫苗联合帕博利珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）为31.3%。
在PD-L1阳性患者中，客观缓解率（ORR）为48%。中位无进展生存周期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为16.7个月。
证明了免疫+治疗性疫苗可以获得更高的疗效，优于帕博利珠单抗的单药治疗。
虽然免疫治疗是晚期宫颈癌治疗的新方向，但目前还仍处于起步阶段，期待后续能有更多突破性的研究为宫颈癌患者们带来新的曙光。
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参考文献：
①张丽华;吴东辰;王金华.PD-1/PD-L1*制剂抑**治疗晚期或复发性宫颈癌的研究进展[J].肿瘤学杂志,2022,28(03):185-190.
②孙金霞;白静.局部晚期宫颈癌放疗结合免疫治疗的相关研究进展[J].癌症进展,2021,(20):2058-2061+2121.
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⑤Masahiro Kagabu , Takayuki Nagasawa, Chie Sato, et al.Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer Using Checkpoint Inhibitors: FutureDirections[J],nt. J. Mol. Sci. 2020, 21(7), 2335; https://doi.org/10.3390/ijms21072335.
