美国时间11月21日，美国FDA与加拿大和澳大利亚的监管机构一起，批准阿斯利康（AstraZeneca）的BTK*制剂抑**Calquence用于治疗新确诊的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。此次获批基于两项Ⅲ期试验，两项试验表明Calquence可以在延缓癌症进展方面达到最高标准。
值得一提的是，此次批准是在FDA实时肿瘤学审查和评估援助（（Real-Time Oncology pilot program, RTOR）试点项目下完成，该项目允许FDA在一家公司提交完整的NDA之前就开始审查数据。Calquence的获批时间比预计的PDUFA日提前了4个月。
Calquence
Calquence的活*药性**物成分是acalabrutinib，这是一种高度选择性、强效、共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）*制剂抑**，通过永久性结合抑制BTK发挥作用。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，参与B细胞的增殖、运输、趋化和粘附，因此是治疗血液系统恶性肿瘤的重要靶点。在临床前研究中，acalabrutinib表现出极小的脱靶效应。在2017年，Calquence已经获得美国FDA的加速批准，二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。几个月前，FDA也已授予Calquence突破*药性**物资格（BTD），授予其治疗CLL的突破性疗法认定和优先审评资格。
ASCEND研究和ELEVATE-TN研究
ASCEND研究在复发性或难治性CLL患者中开展，比较了Calquence与医生选择的治疗方案IdR（利妥昔单抗+idelalisib）或BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效和安全性。结果显示，在中期分析时，该研究就已经达到了主要终点：与医生选择的治疗方案相比，Calquence显著延长了复发性或难治性CLL患者的无疾病进展生存时间。中位随访16.1个月的数据显示，与IdR或BR方案相比，接受Calquence治疗的患者无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善、疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。数据分析时，Calquence治疗组中位PFS尚未达到，对照组中位PFS为16.5个月。在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组为68%。
ELEVATE-TN研究在既往未接受治疗（初治）CLL患者中开展，旨在评估Calquence单药疗法、Calquence+obinutuzumab组合疗法相对于苯丁酸*芥氮**+obinutuzumab组合疗法的疗效和安全性。结果显示，在中期分析时，该研究就已经达到了主要终点：与基于化疗的苯丁酸*芥氮**+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法使PFS实现了统计学显著和临床意义的改善。该研究还达到了关键次要终点，与基于化疗的苯丁酸*芥氮**+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence单药疗法也使PFS实现统计学显著和临床意义的改善。
Calquence Vs Imbruvica
Calquence的作用机制与艾伯维/强生的重磅血癌药物Imbruvica（ibrutinib，伊布替尼）相同，后者是全球获批的首个BTK*制剂抑**。自2013年11月首次获批以来，截至目前，Imbruvica已获批6种疾病领域多达10个治疗适应症。
但临床前试验表明，与“first-in-class”BTK*制剂抑**ibrutinib相比，Calquence具有对BTK更高的亲和力和特异性。
同时，Calquence和Imbruvica都可能受到百济神州11月15日刚获FDA批准的BTK*制剂抑**Brukinsa（泽布替尼，中国本土原研抗癌药）的威胁。虽然目前泽布替尼仅获批用于经治成年MCL患者，但它也在治疗CLL/SLL方面积极发力。在针对初治CLL/SLL患者的III期Sequoia试验中，百济神州正在检测泽布替尼 Vs 梯瓦制药的Treanda+罗氏的美罗华（利妥昔单抗）联合疗法，初步完成日期定在明年9月。另外，去年开始的III期Alpine试验，在复发/难治性CLL中对比泽布替尼和Imbruvica疗效。III期Aspen试验还比较了两种药物在罕见B细胞肿瘤Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）的疗效。预计年底前会给出结果。
CLL/SLL新药治疗新希望
CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
CLL作为欧美国家最常见的成人白血病类型，在传统免疫时代，以FCR（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）方案为代表的联合方案已经取得了巨大成绩，尤其是对于年轻、体质较好，没有TP53异常的患者，取得了90%左右的客观缓解率（ORR）和45%的完全缓解率（CRR），无进展生存（PFS）在5年左右。但传统免疫化疗时代也存在客观问题，遗传学高风险者，尤其是TP53异常患者疗效差；复发难治患者疗效差；老年、体质差、不能应用FCR患者疗效差。BTK*制剂抑**为代表的新药出现，一定程度上解决了以上三个困境。
2017年，第一代BTK伊布替尼在中国上市，使中国CLL患者可以方便的获得该药治疗，尤其是遗传学高危和多数复发难治患者的首选治疗。也正是由于CLL治疗中的这些进展，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对《中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》在2015年版的基础上进行了修订，在治疗方面，伊布替尼为代表的新药成为重点推荐。
CLL治疗一直是国际研究热点，希望中国患者能早日获益！同时，中国本土原研抗癌药的成功也让我们看到了中国新药创新的希望！
参考文献&资料：
[1] 药明康德：阿斯利康BTK*制剂抑**Calquence获三国批准
[2] 医世象：白血病告别化疗！阿斯利康靶向抗癌药Calquence获美国FDA突破*药性**物资格（BTD）
[3] 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）
[4] 中国医学论坛报今日肿瘤：慢性淋巴细胞白血病诊疗进展 | 淋巴瘤专家共识2018（第5部分） 作者：李增军 邱录贵
编辑整理：Cathy