2017年ASCO大会LOXO公司的LOXO-101（Larotrectinib）算是大放光彩了一把，LOXO-101的临床效果着实吸引了很多人的眼球，因为这家有35个员工的公司开发出来了Larotrectinib这个效果惊人的抗肿瘤药物。

小编导读

LOXO-101标靶TRK基因，对成人或儿童患有局部晚期或转移性肿瘤，包括结肠、肺、胰腺、甲状腺、唾液和胃肠癌等17种癌症有效，总缓解率达75%。可以说LOXO-101就是“靶向药版PD-1”

大放光彩的LOXO-101

临床数据中研究者评估的客观有效率为80%，而独立第三方机构评估的客观有效率为75%（13%的患者肿瘤完全消失，62%的患者肿瘤明显缩小），此外还有13%的患者肿瘤稳定——总的疾病控制率高达90%左右。

数据来源：《Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children》

名词解释

ORR：总缓解率，Overall Response Rate CR + PR的比例

CR：完全缓解，Complete Response 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持 4 周。

PR：部分缓解，Partial Response 靶病灶最大径之和减少 ≥ 30%，至少维持 4 周。

SD: 疾病稳定，Stable Disease 靶病灶最大径之和缩小未达 PR，或增大未达 PD。

此外这次入组的55人，癌种分布也非常杂，一共包含了17种癌症类型：唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。55位患者，最小的4个月，最大的76岁。

上面这图每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。每个柱状图可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（>30%）！

肺癌患者：治疗4个周期后，肿瘤明显减小。

参考来源：https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Hyman_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

肉瘤患者：接受治疗前，患者的肿瘤细胞已经广泛转移到肺部。开始接受LOXO-101 100mg BID治疗，3个周期后，情况就大为好转，13个周期后，肿瘤几乎完全消失！

参考来源：https://www.streetinsider.com/dr/news.php?id=12356518

乳腺癌：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了

参考来源：https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

婴儿纤维肉瘤：一个年仅2岁的小女孩腿上长了个巨大的婴儿纤维肉瘤，化疗无效只能选择截肢。幸运的是她的肿瘤适合用LOXO-101，治疗3个周期后，肿瘤几乎完全消失。手术取出残余肿瘤后小女孩的腿保住了！

LOXO-101耐药后用的选择

大家都知道靶向药用药一段时间后会出现耐药的情况，因此LOXO公司研发了LOXO-195，来解决使用LOXO-101耐药的问题。LOXO-101耐药机理与EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。

第一代TKR靶向药耐药后，两位患者尝试使用LOXO-195后，肿瘤再次快速缩小。患者治疗前后对比图如下，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次减少甚至消失!

参考来源：https://ir.loxooncology.com/docs/events/LOXO_ASCO_2017_Special_Call.pdf

为何LOXO-101能治多种肿瘤？

靶向药使用是有局限性的，比如能够适用于某种器官类型，例如：易瑞沙（EGFR靶向药）主要治疗肺癌，赫赛汀（HER2靶向药）主要治疗乳腺癌。

而LOXO-101是一款针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物，很多器官的肿瘤都携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号，所以LOXO-101对这些肿瘤都有作用。

来源:https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Hyman_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

TRK基因突变肿瘤类型

TRK基因，全名原肌球蛋白受体激酶，包含NTRK1、2、3三种基因类型，能够编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA,B,C蛋白）。

该基因与其他类基因的异常融合都可以导致结构性的 TRK 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。其在很多肿瘤中都有检出率。

LOXO-101已被FDA优先评审

参考来源：https://ir.loxooncology.com/docs/press-releases/2298.pdf

美国食品和药物管理局 （FDA）2018年5月28日已接受该公司的新药申请（NDA），并授予Larotrectinib优先评审治疗成人和儿科患有局部晚期或转移性实体瘤（携带NTRK基因融合）的患者。

参考来源：

1.《Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children》

2.https://www.loxooncology.com

3.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448?query=featured_home

4.https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract

5.https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

6.https://ir.loxooncology.com/docs/events/LOXO_ASCO_2017_Special_Call.pdf

7.https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Laetsch_Larotrectinib_ASCO_2017_FINAL.PDF

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