脓毒症是感染引起失调的宿主反应所导致的致命性器官功能障碍，是重症患者常见的致死病因之一。其中，脓毒症免疫抑制已经成为脓毒症发病机制的中心环节之一。
为了帮助国内外同行了解脓毒症免疫抑制的诊断和治疗，国内多位专家联合推出国际首个关于脓毒症免疫诊治的专家共识——《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》（以下简称《共识》）。
近年来，多种免疫调理治疗已经进入临床或临床试验阶段，本文结合《共识》进行有关介绍。
01重组γ-干扰素
γ-干扰素（IFN-γ）是由T淋巴细胞、巨噬细胞和自然*伤杀**细胞等多种免疫细胞分泌的一种具有多种免疫功能的细胞因子。
1997年，Docke等首先在脓毒症患者体内验证IFN-γ的作用。该研究纳入了9例单核细胞人白细胞DR抗原（mHLA-DR）低表达的脓毒症患者，结果发现，IFN-γ治疗明显上调mHLA-DR表达，增加单核细胞分泌TNF-α，并有助于清除致病菌。
目前，一项关于重组γ-干扰素（rIFN-γ）治疗脓毒症的Ⅱ期临床研究（NCT03332225，PROVIDE试验）将进一步证实rIFN-γ在降低脓毒症患者预后中的价值。但是考虑到IFN-γ本身就是促炎因子，对于合并过度炎症反应的脓毒症患者，rIFN-γ可能会进一步增加炎症因子分泌，加重炎症风暴，其临床安全性需要特别关注。
02重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子是一种具有免疫刺激作用的生长因子，可以通过诱导中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的增殖和分化而发挥免疫调节作用。
体外实验证明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可以通过增强中性粒细胞和单核/巨噬细胞的吞噬杀菌能力改善免疫功能。2009年，Meisel等采用mHLA-DR选择严重脓毒症合并免疫麻痹状态的患者（连续两天mHLA-DR＜8000 mAb/Cell），结果发现重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）治疗组在治疗24 h后所有患者mHLA-DR水平均明显上升，而对照组仅有15.8％的患者mHLA-DR升高。
Bo等的Meta分析纳入2380例脓毒症患者，结果发现，rhGM-CSF并不能改善脓毒症患者的28 d生存率。
钟南山院士团队开展的一项重组人粒细胞集落刺激因子治疗新冠肺炎（COVID-19）患者的临床试验提示，重组人粒细胞集落刺激因子治疗可能会降低伴有淋巴细胞减少但无合并症的COVID-19患者发展为重症和死亡的风险。
目前，使用rhGM-CSF治疗脓毒症免疫抑制患者的多中心随机对照试验（RCT）（NCT02361528，GRID试验）已经启动，该研究将以28 d或ICU获得性感染发生率作为主要终点事件。该试验将有助于证实rhGM-CSF在减少继发感染中的临床疗效。
《共识》指出以白细胞计数或mHLA-DR为导向的rhGM-CSF治疗可能有助于改善脓毒症患者预后，但剂量和疗程还需进一步证实。
03免疫球蛋白
免疫球蛋白可通过中和细菌内毒素和外毒素，增加抗炎介质来调节脓毒症的免疫反应。SBITS研究和ESSICS研究是两项大样本的免疫球蛋白IgG治疗脓毒症的RCT研究。 最终结果显示，免疫球蛋白并不能降低脓毒症患者28 d病死率。
Iizuka等通过一项大样本的回顾性配对研究再次证明，使用低剂量IgG治疗脓毒症和感染性休克患者并不能改善患者病死率。
随后，Hentrich等应用富含IgM、IgA和IgG的免疫球蛋白治疗脓毒症患者的研究显示，也不能降低病死率。
近期，Laupland等的Meta分析发现，免疫球蛋白可以降低脓毒症患者病死率，但是在高质量研究的亚组分析中却不能得到相同的结论。
因此，“拯救脓毒症运动”指南不推荐对于脓毒症患者使用免疫球蛋白提高免疫力；对于富含IgM的免疫球蛋白的使用需要更多临床证据。目前一项大样本RCT研究（NCT04182737，IgFAT试验）采用血清IgM来个体化滴定免疫球蛋白治疗。该研究将有助于解答富含IgM免疫球蛋白在降低脓毒症患者28 d全因病死率的临床疗效。现阶段，《共识》不推荐使用免疫球蛋白常规治疗脓毒症，对于免疫球蛋白低的脓毒症患者可考虑使用。
04胸腺肽α1
胸腺肽α1（Tα1）是一种天然分泌的小分子物质，作为免疫调节因子在固有免疫系统和适应性免疫系统中均可发挥作用。
近年来中国已经进行了多项关于Tα1治疗脓毒症的临床研究。2013年，管向东团队牵头完成了一项纳入361例脓毒症患者的多中心RCT研究（ETASS试验），结果发现，Tα1组和对照组在28 d内的全因病死率分别是26.0%和35.0%，具有显著性差异。该研究提示，Tα1联合常规脓毒症治疗策略可能改善严重脓毒症患者预后。
随后，一篇Meta分析结果同样提示Tα1可以改善脓毒症患者的预后，但纳入分析的研究样本量过少。
近期多项研究证明，Tα1在COVID-19患者救治中发挥重要作用。这些研究提示Tα1可能通过恢复淋巴细胞数量、逆转T细胞耗竭来降低重症COVID-19患者病死率。目前，管向东团队发起的一项大型Tα1治疗脓毒症的RCT研究（NCT02867267，TESTS试验）已经完成了所有1106例脓毒症受试者入组。TESTS试验将有助于证实Tα1在治疗脓毒症中的临床疗效。
《共识》指出Tα1可能改善免疫抑制的脓毒症患者的免疫功能和预后，但最佳的剂量、疗程和适用人群还需高质量的临床研究进一步证实。
05重组白细胞介素-7
白细胞介素-7作为一种抗细胞凋亡的常见γ链细胞因子，对淋巴细胞的增殖和存活至关重要。它可以诱导活化和非活化T淋巴细胞的增殖，抑制其凋亡，从而逆转脓毒症病程中淋巴细胞的减少。
全球第一项rIL7治疗脓毒症的Ⅰ期临床试验结果显示，rIL-7耐受性良好，没有诱导细胞因子风暴或炎症或器官功能障碍恶化，并且rIL-7治疗后绝对淋巴细胞计数和循环中CD4+、CD8+T细胞数目较基线增加3倍以上，疗效可以持续数周之久。可见，通过恢复适应性免疫，逆转CD4+、CD8+T淋巴细胞的耗竭，rIL-7为脓毒症的治疗带来了新的希望。
在此基础上，一项Ⅱ期临床研究（NCT03821038，IRIS-7-C&D试验）已经启动，该研究旨在探索rIL-7在提高脓毒症患者淋巴细胞计数中的疗效。
06抗程序性死亡受体1抗体和抗程序性死亡配体1抗体
抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体和抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体作为抑制性免疫检查点的抗体能够恢复T淋巴细胞的功能，因而被认为是脓毒症的潜在治疗方案。
近期，两项Ⅰ期随机临床试验分别证明了抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体在治疗脓毒症中的安全性。结果显示，高剂量抗PD-L1抗体治疗明显增强了mHLA-DR表达，并且能够维持这种增加持续超过28 d，未观察到IL-6、IL-8和IL-10等细胞因子水平升高。
上述两项研究初步证实了抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体在脓毒症免疫抑制患者治疗中的安全性，但其安全性和疗效仍需要Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进一步验证。
临床研究已经初步证实免疫治疗在脓毒症治疗中的价值，《共识》将进一步帮助临床医生了解脓毒症免疫抑制的诊治。随着近年来免疫治疗研究的迅猛开展，我们可以选择的治疗药物会越来越多。
但高度异质性是目前脓毒症诊治的难点之一，随着“组学”技术的应用和发展，对脓毒症患者进行分型或对不同特点的个体进行精准治疗，将会成为未来免疫调理治疗的必经之路。
作者：中山大学附属第一医院 吴健锋