此前给大家分享了克唑替尼在ALK阳性患者中的应用，也探讨了关于克唑替尼治疗后可能出现的一些耐药机制、不同进展状态下的治疗策略选择。实际上在这个新药辈出的年代，ALK患者的选择更为多样化，且新的治疗方法所显示出的卓越疗效，为我们在临床实践中提供了更有力的*器武**。
色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）
在二代ALK靶向药物中，首先被应用于临床的是色瑞替尼。它是由诺华开发的针对于ALK、ROS1等靶点的酪氨酸激酶*制剂抑**。来自全球的多中心开放研究ASCEND-1中，研究者共观察255例ALK阳性的肿瘤患者（其中246例为非小细胞肺癌），这些患者中有83例患者未接受过ALK-TKI治疗，163例患者接受过ALK-TKI治疗，其获得的缓解率分别是72%和56%。
有意思的是这项研究在2016年更新的最新研究结果中，未接受过ALK-TKI治疗组的PFS为18.4个月， 而经ALK-TKI患者治疗后的PFS为6.9个月，显然一线的控制要优于二线，研究中基线带有脑转移的患者中，未经ALK-TKI治疗的患者获得了79%的中枢神经（CNS）缓解率，经治患者中缓解率为65%。但是在这项研究中公布的副反应发生率也相对较高，255例患者中有将近60%的患者由于对起始的750mg剂量不耐受而剂量下调，有9.4%的患者因不良事件而退出研究。
2017年4月，色瑞替尼被FDA批准用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗，基于ASCENT-4研究中色瑞替尼对比含铂两药在一线患者中的治疗结果。其中色瑞替尼的客观缓解率为73%，中位PFS为16.6个月，中枢神经有效率为57%，均显著优于化疗。安全性方面，因不良反应而减量的患者为66%，临床应用应注意必要时调整剂量。
艾乐替尼（Alectinib，CH5424802）
艾乐替尼是一种强效的选择性ALK*制剂抑**，由罗氏公司生产，它能有效对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑转移病灶控制较好。从艾乐替尼开始，多数的ALK-TKI在上市研究中便以克唑替尼作为对照，来验证其在ALK阳性非小细胞肺癌中的表现。可以说，艾乐替尼对于这一强劲的对手，依然显示了出色的疗效。（下图中的IC50代表该化合物对于在达到50%抑制肿瘤时所需要的药物浓度，数值越小越敏感。）
在艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床实验ALEX研究中，当中位随访18个月时，艾乐替尼的PFS仍然未成熟，相较于克唑替尼组11.1个月的PFS，已获得显著差异。
同时，研究者对基线带有脑转移的患者进行分析，无论是从缓解率还是PFS的结果，艾乐替尼都获得了更好的结果，在治疗过程中发生CNS进展的发生率艾乐替尼组为9.4%显著低于克唑替尼组41.1%，对中枢神经病灶显示出了更好的疗效。服用艾乐替尼的患者，在基线时带有可测量脑转移病灶的21例患者，CNS客观缓解率为81%，不可测量的64例患者中，CNS客观缓解率为59%，整体为64%。
艾乐替尼还有一项非常重要的研究，即来自日本的J-ALEX研究，由于研究对象是亚裔人群，对我国患者的治疗有更高的参考价值。这项研究的设计与ALEX研究最大的不同是艾乐替尼的剂量是300mg每天两次，而不是ALEX研究中的600mg每天两次，剂量相差一倍的情况下会获得怎样的疗效表现呢？
如上图所示，在J-ALEX研究中，艾乐替尼300mgBID治疗的PFS为25.9个月，相比于克唑替尼组10.2个月PFS有显著优势。客观缓解率达到了91%，由此看来低剂量的艾乐替尼治疗疗效是肯定的。而在安全性方面在ALEX研究中3-4级不良反应发生率为41%，而J-ALEX研究中3-4级不良反应发生率仅为26.2%，不良反应降低。
在这里要强调一下，对于中枢神经病灶的治疗，临床实践中其实有很多方面需要考量，比如有些患者放疗就可以很好的解决问题，可以做局部的放射治疗，在我院研究团队的观察中我们也发现，对于基线伴有脑转移的患者给予克唑替尼治疗的PFS相较于治疗中发生脑转移患者的PFS显著延长（21.2mVs13.9m），这其中局部放射治疗的有效配合也非常重要，分析结果提示治疗前合并脑转移的患者使用克唑替尼可以获益，同时建议通过影像学检测，密切关注颅内转移灶的变化。
如今，随着艾乐替尼一线适应症的获批，ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗有了更多的选择，初始治疗给予什么治疗，一定程度上决定了后续治疗的走向，所以研究者们就这一话题展开了许多的讨论，而真实世界中的应用，这要考虑患者基线状态，国情，经济等多方面因素，希望未来有更多更好的治疗可以为中国患者所服务。
未完待续......
内容来自我的微信公众号：医科院肿瘤医院李峻岭医生