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用一样的免疫治疗方案，肝癌的治疗效果差别能有多大？

不久前，觅健科普君看到有觅友在觅健上和大家分享了自己的“好消息”：打了第12针T+A，目前 肝癌在有效的治疗后得到了控制 ！不少看到帖子的觅友们也纷纷表达了祝福和鼓励。

图片来源：觅健

这位觅友去年确诊了肝癌，在积极配合治疗下，现在状态和心情都很好。和他一样受益的觅友还有不少。但科普君也发现，同样是使用“T+A”方案， 有的觅友治疗效果却不尽如人意……

图片来源：觅健

有觅友感到疑惑了：什么是T+A方案？哪些肝癌患者用这个方案效果更好？有没有办法能预测疗效？

今天，科普君就和大家仔细讲一讲。看下去，有好消息！

01

“T+A方案”，首个获批的肝癌免疫联合疗法

所谓“T+A”方案，就是指 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 的靶向联合免疫治疗方案[1] 。

2020年，美国FDA批准阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合用药（T+A）作为肝癌免疫一线联合用药，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者， 这是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法 。

“T+A”方案之所以重要，是因为肝癌治疗药物的发展确实不易。

2007年，索拉非尼被美国FDA批准用于治疗不可切除的肝细胞癌，这是首个被证实具有确切疗效并可用于晚期肝癌一线治疗的靶向药物。但即便有靶向药出现， 晚期肝癌患者总体生存的延长时间仍不到３个月 。此后瑞戈非尼、卡博替尼等新的抗肝癌靶向药物，但疗效均未超过索拉非尼[2] 。

2018年，免疫治疗逐渐兴起，成为新的治疗方向。但免疫单药的整体疗效仍无法完全满足肝癌患者的生存需求，而后， 免疫联合治疗的出现打破了治疗的困境 。

2019年ESMO大会，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）一线治疗肝癌患者的初步临床数据亮相，让晚期肝癌患者看见了新的曙光。

图片来源：摄图网

2020年，新英格兰医学杂志（《NEJM》）正式发表了 IMbrave150研究数据，突出了“T+A”方案的卓越疗效 [2] 。

据IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐单抗组相对于索拉非尼组，中位无进展生存期分别为19.2 个月和 13.4 个月( HＲ=0.59，95% CI: 0.47 - 0.76，P ＜ 0.001) ； 联合治疗组还能显著延长患者无进展生存时间 （PFS：6.9比4.3个月）[4-6] 。

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 及 HCC⁃specific mRECIST 标准，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的客观缓解率（ORR） 优于索拉非尼治疗组 （表 1） [5] 。

表1[5]

目前，在美国NCCN肝胆癌诊疗指南（2022年版） [3] 中，“T+A”方案仍然是晚期肝癌一线治疗的优选方案。我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版） [1] 同样将“T+A”方案列为 晚期肝癌一线治疗方案，并获得CSCO肝癌指南Ⅰ级推荐 。

02

预测“T+A”方案疗效的新成果出现

目前，包括“T+A”在内的多种用于联合方案都已经得到CSCO指南的官方推荐。然而，由于肝癌患者的身体和病情之间具有差异性，再加上 预测“T+A”方案疗效的生物标志物还不明确 ，所以受益的肝癌患者仍然不多。因此，寻找疗效相关的标志物十分紧迫。

近日，在著名期刊《自然·医学》发表的一项最新研究 [7] ，或许给出了一个新答案。

论文截图

该研究团队选择了两项大型的临床研究——2020年发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的GO30140临床研究，以及发表在《新英格兰医学期刊》上的IMbrave150研究。

该团队的研究人员使用基因组转录组分析、原位蛋白水平检测、小鼠模型探究等方法，经过对比分析发现：

（1）相较于索拉非尼单药， 肿瘤中预先存在的免疫成分高的肝癌患者，更能从“T+A”方案中获益 ；而体内调节性T细胞（Treg）/效应T细胞（Teff）比例高、癌胚基因（GPC3和AFP）表达高的肝癌患者，使用“T+A”方案的疗效则较差。

（2）和单用阿替利珠单抗对比， 肿瘤中VEGFR2、Tregs和髓系炎症相关标志物表达高 的肝癌患者，他们使用“T+A”方案的效果也更好。

【小贴士】

VEGFR 是血管内皮生长因子VEGF的受体，VEGF 在许多肿瘤中表达， 并诱导形成异常的肿瘤血管 。

现有研究发现 VEGF-A 和 VEGFR-2 是影响血管生成最大的因素。因此，许多抗血管生成药物都是以 VEGFA 和 VEGFR-2 为主要靶点进行设计研发 [8] 。

上述发现经由治疗前后组织活检的配对分析、原位分析和体内小鼠模型得到了进一步验证。

总结

总体来说，这项新研究及其所得出的成果明确了与“T+A”联合治疗方案疗效有关的关键分子，并 突出强调了抗VEGF药物可能通过血管生成、Treg 增殖和骨髓细胞炎症等方面与抗 PD-L1 药物发挥协同作用 ，也有助于找到更实用、有效的疗效预测标志物，推动肝癌治疗临床研究的进展。

我们也期待未来能找到更多检测肝癌治疗方案疗效的标志物，减少“想要治疗肿瘤反而导致病情进展”的情况出现，让更多的肝癌患者能用对治疗方案，精准受益！

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参考来源

[1]原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(02):16-53.

[2]胡捷，周俭.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗使肝癌治疗燃起希望[J].肝脏，2020，25（9）：903-904

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hepatobiliary Cancers（Version 2.2022）：39.

[4]刘瑞哲，邱凯锋，江燕清，庞建新.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗不可切除 肝细胞癌的药物经济学评价[J].中国药师，2022，25（5）：825-831.

[5]胡晓云，陈锦章，王森锐.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼应用于不可切除肝细胞癌的疗效对比[J].循证医学，2021，21（6）：326-328.

[6]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150: updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open‐label phase Ⅲ study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable

[7]Meng Zhu ; Tianpei Wang; Yanqian Huang; Xiaoyu Zhao; Yuqing Ding; Mengyi Zhu; Mengmeng Ji ; Cheng Wang; Juncheng Dai; Rong Yin; Lin Xu; Hongxia Ma; Qingyi Wei ; Guangfu Jin; Zhibin Hu; Hongbing Shen.

[8]Liang,Cheng,Shaobo,Zhang,Riley,Alexander,Yongxue,Yao,GregoryT,MacLennan,Chongxian,Pan,Jiaoti,Huang,Mingsheng,Wang,Rodolfo,Montironi,Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41 .

封面图片：摄图网

责任编辑：觅健科普君