转自《肿瘤瞭望》

编者按

ALK+NSCLC脑转移发生率高，随着治疗进展及生存时间的延长，脑转移和脑膜转移发生率不断增加，成为了临床治疗难点，患者生存预后较差。二代ALK*制剂抑**塞瑞替尼在ASCEND-7研究中凸显出了对有症状、进展期脑转移/脑膜转移的治疗优势，是ALK+脑转移研究领域重要的里程碑。目前国内获批塞瑞替尼450mg剂量更显现出优于750mg剂量的临床疗效。我们该如何解读现有的ALK+脑转移研究结果呢？《肿瘤瞭望》小编特邀中国医学院肿瘤医院胡兴胜教授、解放军*013院医**马俊勋教授和包头市肿瘤医院李晓凤教授为大家做详细解读。

左起：马俊勋教授、胡兴胜教授、李晓凤教授

有症状与无症状ALK+NSCLC脑转移患者的生存与预后有何区别吗？

胡兴胜教授：目前的临床研究通常将脑转移患者排除在外，即便有脑转移患者入组，也多为经治后无症状、稳定期的脑转移。

有症状、进展期脑转移患者通常预后较差。既往针对脑转移患者的回顾性研究显示，无症状稳定期脑转移患者的中位OS为7.5个月，而有症状进展期脑转移患者的预后显著更差，仅4个月。临床治疗对于无症状稳定期脑转移患者的疾病控制率可达80%，但在有症状的脑转移患者中仅为40%。因此，应通过头颅MRI等方式尽早发现脑转移，早期在无症状时进行干预控制，可改善患者的预后。

图1. 有无症状脑转移患者生存预后

来源：Lung Cancer. 2009;63(1):140-5.

基线差异巨大的临床研究，结果是否无法直接进行比较？随着对研究基线数据的进一步了解，您如何评估塞瑞替尼在颅内病灶的疗效？

胡兴胜教授：存在基线差异的临床研究数据无法进行直接比较。以二代ALK*制剂抑**一线治疗的两个临床研究为例，对比塞瑞替尼ASCEND-4研究和阿来替尼ALEX 研究，两者的基线差异在于：1. ASCEND-4入组的脑转移患者中60%均为有症状、进展期，ALEX入组的为稳定期（≥2周）无症状脑转移患者；2. ASCEND-4有第三方评估（BIRC）结果，ALEX为开放标签研究，未报道第三方评估结果。此外，ASCEND-4研究中塞瑞替尼采用的是750mg剂量，在后期ASCEND-8等研究中发现450mg随餐调整剂量更具优势。

如果直接看两个临床研究的数据结果，塞瑞替尼对比阿来替尼的全脑转移人群OIRR：46.3% vs.59.0%，可测量脑转移人群ORR：72.7% vs. 81.0%，基线可测量颅内病灶人群IDOR：16.6个月 vs. 17.3个月，PFS：14个月vs. 28个月。值得注意的是，ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐剂量治疗基线脑转移患者的ORR可达75%，塞瑞替尼450mg剂量较750mg剂量治疗脑转移更具优势。由于基线数据的差异，不能简单的将两个临床研究数据结果直接做对比得出孰优孰劣的结论，真正的对比应进行头对头比较研究。

图2. ASCEND-4和ALEX研究脑转移患者结果

图3. ASCEND-8研究基线脑转移患者450mg对比750mg疗效

塞瑞替尼ASCEND-7是专门针对进展期和有神经系统症状的ALK+脑转移和脑膜转移患者的临床研究。对于既往未使用ALK*制剂抑**的患者，经塞瑞替尼750mg剂量治疗后，脑部疗效颅内ORR可达16.7%（有脑部放疗史）和40.9%（无脑部放疗史），颅内DCR均可达75.0%。在脑膜转移患者中，中位PFS能达到5.2个与，OS达7.2个月。这些结果均提示塞瑞替尼对脑转移、脑膜转移患者效果良好。

图4. ASCEND-7研究脑转移/脑膜转移组疗效

目前一代ALK*制剂抑**治疗后多见脑转移进展，二、三代ALK*制剂抑**对脑转移病灶疗效较一代更好，尤其是三代，但需注意的是，穿透力过高的药物可能引起药物性脑膜炎。

早期ASCEND-4临床研究中，塞瑞替尼一线治疗采用的是750mg空腹给药的用药方式，而目前中国塞瑞替尼的获批方案是450mg 随餐服用，这一剂量调整是基于ASCEND-8研究结果，您在临床工作中对于塞瑞替尼调整剂量的应用有何体会？

马俊勋教授：二代ALK*制剂抑**塞瑞替尼从750mg剂量调整至450mg剂量后，治疗优势更为明显。

在早期塞瑞替尼ASCEND系列临床研究中，塞瑞替尼采用750mg/日剂量，尽管取得了非常好的疗效，PFS达到16个月左右，但是对于亚洲患者、尤其是中国患者来说，耐受性不佳。经过剂量调整，减为450mg随餐剂量后，毒副作用更轻、患者依从性更好、因治疗毒副作用减量或停药的比例减少，同时，疗效也更好，随访PFS已超25个月仍未成熟。因此，塞瑞替尼450mg剂量更适宜中国人体质。

图5. ASCEND-8研究不同剂量组PFS比较

在ASCEND-4临床研究中，二代 ALK*制剂抑**塞瑞替尼应用于一线获得的中位PFS为16.6个月，而在ASCEND-8临床研究中，采用450mg随餐组中位PFS目前随访超过25个月，仍未成熟，您认为ASCEND-8研究随访数据对我们有何重要启示？

马俊勋教授：由临床试验结果及真实世界应用中发现问题，对药物用药方式及剂量做相应的调整和完善，可使患者更为获益、毒副反应更低。如前所述，塞瑞替尼经剂量调整后，生存数据更好，PFS延长，而不良反应明显改善，这对其他药物的临床研究剂量设计具有很好的借鉴意义。

ASCEND-4及ASCEND-8临床研究结果奠定了二代 ALK*制剂抑**塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位，阿来替尼作为二代ALK-TKI，与塞瑞替尼同为ALK阳性NSCLC一线治疗药物，这两个药物一线治疗的疗效是否有差异呢？

马俊勋教授：目前缺乏头对头随机对照研究来比较这两个二代ALK*制剂抑**的疗效差异。但是，2019WCLC会议中有一项网络META分析研究比较了塞瑞替尼和阿来替尼的疗效，研究结果显示，塞瑞替尼每日一次450mg随餐口服与阿来替尼疗效相当，均优于克唑替尼。但是，该研究得出的是间接对比的结果，还需进一步验证。

图6. 2019WCLC报道：塞瑞替尼vs.阿来替尼的网络META分析研究结果

塞瑞替尼剂量调整后，展现出了对全人群的明显临床疗效。同时，在基线有脑转移的人群中也看到了更高的ORR，您对450mg随餐剂量下的塞瑞替尼在ALK脑转移患者中的疗效如何评价？

李晓凤教授：ALK+NSCLC脑转移发生率高，随着生存时间的延长，发生脑转移的概率不断增加。在晚期ALK+NSCLC患者中，25%患者在治疗前存在脑转移。患者常出现多发性脑转移，约50％的脑转移患者诊断时存在的转移灶数量≥4个。克唑替尼治疗12个月后，约40%的患者会出现脑转移。

脑转移患者预后差，晚期ALK+NSCLC脑转移患者中，有神经症状的患者中位OS仅4个月, 无神经症状的患者中位OS为7.5个月。有关脑转移的治疗，对于3个以内的寡转移来说，伽玛刀或者SRS立体定向放疗可控制。但是，多发脑转移采用放疗等局部治疗手段的疗效较差，因此，药物治疗是更好的方式。

二代ALK*制剂抑**塞瑞替尼可有效延长脑转移患者的生存时间，塞瑞替尼对血脑屏障的穿透率是其他ALK*制剂抑**的数倍，IC50较克唑替尼低20倍，较阿来替尼低12倍。

在ASCEND-4临床试验中，塞瑞替尼750mg一线对比化疗，PFS显著提高（16.6个月vs.8.1个月）。在有可测量脑转移患者中，塞瑞替尼组总体颅内反应率明显高于化疗组（57% vs.22%）。

最新的ASCEND-7研究是唯一观察有症状进展期脑转移/脑膜转移的临床试验，研究结果也显示出塞瑞替尼对脑转移病灶的良好疗效。脑膜转移一直是临床中棘手的问题，放疗、化疗效果不佳，而塞瑞替尼对脑膜转移也有疗效。ASCEND-8研究更进一步提示塞瑞替尼调整剂量450mg较750mg副作用减轻，疗效有增加趋势。

因此，塞瑞替尼对于中枢神经系统转移的ALK+NSCLC具有明显的疗效优势。

塞瑞替尼在一线的真实世界数据如何？

李晓凤教授：塞瑞替尼、阿来替尼等二代ALK*制剂抑**的临床试验结果显示，一线应用二代ALK*制剂抑**的PFS可达近3年，较克唑替尼一线应用的获益更为明显。ALEX研究是二代阿来替尼与一代克唑替尼一线应用的头对头比较III期临床研究，目前尚无塞瑞替尼与克唑替尼的一线头对头比较研究，但也可从小样本真实世界研究中一探究竟。

台湾长庚研究数据库回顾性研究了48例接受ALK*制剂抑**一线治疗患者的疗效，其中35例患者接受克唑替尼治疗，13例患者接受塞瑞替尼治疗。结果显示塞瑞替尼治疗患者的PFS获益明显优于克唑替尼患者（32.3 vs.12.9个月，P = 0.020），塞瑞替尼治疗患者的ORR也显著优于克唑替尼组，且不良反应方面塞瑞替尼更轻，尤其是肝功能异常方面。

图7. 亚洲人群塞瑞替尼vs.克唑替尼真实世界研究PFS结果

来源：Thorac Cancer. 2019;10(12):2274-2281.

专家简介

胡兴胜教授

中国医学科学院肿瘤医院内科

主任医师，教授， 硕士生导师

中国医药教育协会化疗专业委员会副主委/秘书长

中国卫生健康医疗学会县域基层专业委员会副主委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委

中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委

中国癌症基金会肿瘤学培训项目讲师团讲师

国家卫健委远程医疗中心肿瘤专家委员会常委

北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会副主委

北京慢病学会肺癌防治专家委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委

北京中西医结合学会肿瘤专业委员会常委

《临床药物治疗杂志》 编委

《中国医药导报》杂志编委

专家简介

马俊勋教授

副主任医师，博士后

北京市癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员

北京市乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

中国研究型医院学会分子与免疫专业委员会常委

中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员

世界内镜医师协会呼吸内镜协会委员

北京市肿瘤学会肺癌专业委员会常委

北京市肿瘤防治研究会免疫分委会委员

北京市肿瘤防治研究会乳腺癌分委会委员

北京市乳腺病防治学会肿瘤专业委员会委员

北京市乳腺病防治学会姑息委员会委员

《癌症进展》、《中国肺癌杂志》特约审稿专家

发表论文三十余篇，SCI 10篇，参编专著5部

获得省部级二等奖5项

获得多项省部级课题

专家简介

李晓凤教授

包头市肿瘤医院 胸部肿瘤内科 科主任

二级岗主任医师 硕士生导师

内蒙古自治区肿瘤内科领先学科带头人

内蒙古自治区突贡专家 、内蒙古草原英才、包头市鹿城英才

中国老年学肿瘤专业委员会执行委员

首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委

首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会肺癌学组委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专委会第一届委员

内蒙古抗癌协会消化道肿瘤专委会主任委员

内蒙古医学会肿瘤专科及肿瘤内科分会副主任委员

内蒙古医师协会胸部肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

内蒙古医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委

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