友情提示，缺乏耐心的读者，或者看完标题就打算开喷的朋友，请先看完文中的红字部分再说。
自从本月初写完了长达四篇的防疫形势议论之后，本来实在不打算写关于疫情的文章了。因为一切已成定局，再讨论已经没有意义，既然已经放弃抵抗任由自然规律的裁决，那就等着宣判好了。不过既然是自然规律，倒还是可以根据以往各国的情况预测一下的。今后的几年内，疫情的形势大概会是：新冠病毒以大约每半年一次的频率反复扫荡，每次扫荡又会使数亿人酸爽不已；在庞大的感染人群中，无疑将滋养出富有中国特色的突变株来，这些突变株对中国人群免疫屏障的突防能力将会更强，因此不论疫苗还是既往感染都不能阻挡它（们）的脚步。而这些突变株的毒性会怎样，这是个上帝听了也头疼的问题，咱们就不要猜了。无论如何，最终的结局是，大家从恐惧到无奈，从无奈而至于麻木，最终把每年大约十几万到几十万人的超额死亡视为自然状态，实现共存。
不过目前还在恐惧阶段，所以，我只好又开始写文章了。
大约是因为前几篇文章的缘故，一些朋友竟有把我当成了新冠问题专家的错误想法。从昨天开始，有大约10个人在找我咨询同一个问题：“有没有渠道能搞到辉瑞神药？”
这个问题问得我有些烦恼，所以在此统一回答：
这个药确实有用，但我没有渠道，而且也不认为有必要囤积这个药。
不过作为一名药物研发工作者，我还是觉得有必要给大家介绍一下这个药物，以免造成又一波毫无必要的挤兑。
奈马特韦片/利托那韦片组合包装，商品名Paxlovid，下面就用这个英文名来指代，中文商品名实在太长。这个药物是由两种药片组成的抗病毒药物组合包装。其中的奈玛特韦（Nirmatrelvir，150mg）是一种新冠病毒3CL蛋白酶*制剂抑**。3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中一种关键蛋白酶，抑制3CL蛋白酶可以阻止新冠病毒的复制。而另一片是利托那韦（Ritonavir，100mg），这个药物本身是一个抗艾滋病药，但在这个组合中的剂量大大低于抗艾滋病剂量（600mg），其主要作用是抑制肝脏对奈玛特韦的代谢。
奈马特韦是当年辉瑞在SARS疫情期间开发的一个药物，但一方面SARS突然消失，另一方面这个药物在体内代谢过快，并不适合临床使用，因此一直被束之高阁。直到三年前新冠爆发，这个分子才被辉瑞从档案室里捞了出来。稍有药物开发经验的人都能看出，当一个候选药物的代谢速度过快而无法在体内充分发挥药效时，通常会通过改进制剂或优化分子结构的方式来解决问题，而辉瑞只是简单粗暴地用一个肝脏代谢*制剂抑**利托那韦来解决这个问题。很明显，这是因为疫情紧急，没时间再做优化了。这个粗暴的解决方式也为这个药物的使用埋下了一些隐患，利托那韦由于抑制肝脏中的CYP3A酶，因此很多同样经过这个酶代谢的药物不能与Paxlovid联用，包括但不限于沙美特罗、利福平、他克莫司、西罗莫司、吗丁啉、辛伐他汀、利伐沙班、艾司唑仑等等。
2021年12月22日，美国食品和药物管理局紧急授权Paxlovid上市销售，50天后，中国药监局也以紧急附条件批准的方式批准了该药物的进口注册。所以需要指出的一点是： Paxlovid并没有在中国人群中开展过足够规模的有效性和安全性研究，虽然推测这并不会带来太大的问题，但仍应保持警惕。
Paxlovid的获批上市主要基于三个II/III期临床研究，分别介绍如下。
1.大获成功的EPIC-HR试验
2021年12月15日，辉瑞公布了这项在非住院且具有发展成重症的高风险成人新冠患者中进行的II/III期临床（EPIC-HR）的最终分析结果[1]。数据报告在次年2月的NEJM上。这项临床研究纳入了共2246名患者，其中1120人服用了Paxlovid，其余1124人服用安慰剂。结果表明，在症状出现三天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89％。而在症状出现五天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，Paxlovid可使住院或死亡的风险降低88％。
把重症和死亡的风险降低了大约90%，这是个非常亮眼的成绩了，所以这个药物能够被迅速批准上市也是情有可原的。不过我们要注意，这个试验是在公认毒性最强的德尔塔流行期间完成的，而就算这个最凶猛的毒株，在安慰剂组中也只有大约6.5%的患者出现了重症或死亡，甚至还因为死亡率过高而受到了业界的质疑。因此实际上Paxlovid所降低的90%风险，其实只是把重症和死亡的发生率从安慰剂组的6.5%降到了0.7%左右。
所以，这就是我不建议囤积Paxlovid的第一个理由： 虽然把重症和死亡风险从6.5%降到0.7%是一个非常具有临床价值的效果。但这个数据同时意味着，如果您囤积了一盒Paxlovid的话，有93.5%的可能性是用不上的。同时，由于这个药品目前的稀缺性，您的未雨绸缪将可能使那5%的危重患者无药可用。
另一方面，这个实验是在高危人群中开展的，而目前的用药指南中也建议Paxlovid仅应用于重症高危人群。什么样的人是高危人群呢？可以参考北京协和医院12月26日发布的《北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案》，其中确认的高危因素是：
年龄≥65岁；
养老机构居住人员；
未接种疫苗人员；
患有慢性疾病（心血管疾病、慢性肾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病、神经认知障碍、肥胖症等）；
各种形式的免疫抑制人群(肿瘤放化疗、器官或造血干细胞移植、先天性免疫缺陷、HIV感染、激素/免疫*制剂抑**/生物制剂使用者等)；
其他：肝病、妊娠等；
如果您不属于以上的高危人员，那么请高抬贵手，把药留给真正有需要的人。
2.败走麦城的EPIC-HR试验
除了在高风险人群中开展的实验之外，辉瑞还在标准风险人群中开展了另一项临床研究EPIC-HR。今年6月15日，辉瑞公布了该临床试验的结果[2]。
结果很明确，失败了。
这项试验是在未接种疫苗的成年人，以及具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人中的研究结果。对1153名患者的分析结果显示，住院或死亡相对风险降低51％（治疗组:5/576；安慰剂:10/569），但不具有统计学意义。此外，对721名至少有一个进展为重度新冠肺炎风险因素的已接种疫苗成人的亚组分析显示，住院或死亡的相对风险降低了57％（治疗组:3/361；安慰剂:7/360），同样没有统计学意义。
所以， 如果您不是重症高风险人群，那么哪怕没有接种过疫苗，也用不着这个药。而如果您有一个高危因素，但至少接种过一次疫苗，同样用不着这个药。请高抬贵手，把药留给真正有需要的人。
3.早早失败的EPIC-PEP试验
这个实验没啥可说的。今年4月29日，辉瑞宣布Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床试验（EPIC-PEP），未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点[3]。
这个试验结果没啥可说的。总之， 如果您想囤一盒Paxlovid来防止跟阳性患者密接引起的感染，那还是别费这劲了，把药留给真正有需要的人。
4.来自香港的真实世界数据
以上就是辉瑞用于支持Paxlovid上市的三项临床研究。可以清晰的看到，这个药物仅适用于具有重症高危人群在感染后的早期治疗。那么在亚洲人群中，以及对奥密克戎病毒的治疗作用怎么样呢？我们看一个发表在《柳叶刀》上，今年春天香港疫情中的真实世界数据[4]。
这个实验中有5542名患者接受了Paxlovid治疗，这个治疗组中有85.9%的人在60岁以上，疫苗完全接种率为33.4%。结果是，与对照组相比，Paxlovid治疗组死亡风险降低了66%，住院风险降低了24%，住院后疾病进展风险降低了43%，院内死亡风险降低了75%。
这个结果显然不如前面辉瑞的那个临床试验，相比于辉瑞的试验，在香港的研究中，患者的死亡率和住院率都有明显升高，而Paxlovid也只把患者的全因死亡率从11.6%降低到了4.2%，住院率从61%降低到了48.5%。这其中的差异可能主要是因为这个香港研究是一个事后分析，且纳入统计的人数较多，而不是经过精心设计的临床试验。当然，也有人认为这是由于新冠病毒对黄种人的*伤杀**力更强，进而有一些阴谋论的设想，这不属于本文的讨论范围。但不管怎样，Paxlovid的有效性在这个真实世界研究中也还是得到了证实。
就算在真实世界中Paxlovid的效果没有临床试验中那么亮眼， 但如果你囤了药，也仍然有90%的可能性用不上，而且就算用上了，能够幸存下来的可能性也只增加了60%。请把药留给真正有需要的人。
5.疫苗才是更好的救命药
本来这与本文主题无关，不过我还是想让大家看看，同样来自香港，同样发表在《柳叶刀》上一个数据分析。
这是在21307名确诊病例中完成的数据分析，这些患者分别接受过一剂、两剂和三剂的BNT疫苗（即被某些大V们所艳称的辉瑞mRNA疫苗）或者来自中国国药的灭活疫苗CoronaVac接种。
数据分析的结果也很明确。以80岁以上组为例，在同样接种了一剂和两剂的情况下，国药疫苗对新冠死亡保护率分别为44.8%和63%，大大低于辉瑞疫苗的78.7%和90.3%。
但你如果就此认为国产灭活疫苗不行，那就言之过早了。当两种疫苗都完成加强免疫，即第三针之后，他们对重症和死亡的保护率全都达到了97%，没有任何差异。
从这个数据分析中，我们可以看到。 与Paxlovid只能降低百分之几死亡率的“特效”相比，即使是大家最看不上的国产灭活疫苗，即使只打一针，也能把死亡率降低40%以上。如果您已经接种过疫苗，尤其是接种过三针或以上，那完全没有囤这个药的必要。而如果您还没接种过疫苗，那更应该做的，是去接种疫苗，而不是囤药。
而对于之前由于身体原因无法接种疫苗的重症高危老年人，我有两个建议：
1.现在的重组疫苗安全性高得多，几乎没有不适宜人群了，请尽快完成接种。
2.如果还是不想接种，请打听好附近的哪家卫生所或医院有Paxlovid，并准备一个脉搏血氧仪。一旦出现症状，且血氧饱和度低于90%，请迅速去往备有这个药的医院进行治疗。
最后再唠叨一句， 跟只是减轻病痛的布洛芬不同，Paxlovid确实可以救命，但也正因如此，你囤的每一盒药都可能要以他人的生命为代价。请把这个药尽量留在医院，留给真正需要的人。
参考文献
[1] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.
[2] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
[3] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study
[4] Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0.
[5] McMenamin ME, Nealon J, Lin Y, Wong JY, Cheung JK, Lau EHY, Wu P, Leung GM, Cowling BJ. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Infect Dis. 2022 Oct;22(10):1435-1443. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00345-0.