在此前后，对丰臣家而言，发生了一些不幸之事。浅野长政与幸长，以及加藤清正，三位同情大坂处境的人接连去世。
“莫不是被人毒杀的？”
不仅大坂，甚至连关东脚下的江户也一时流言四起。
浅野长政去世时六十四岁。当时有人说“如此，所谓的已故太阁恩顾长老大老，就全都不在了。”长政是幸长的父亲，因为是秀吉之妻北政所娘家的家主，所以从秀吉壮年时起，便与秀吉同甘共苦，一起创业，丰臣政权确立后，他与儿子幸长一起活跃政坛。关原之战时，因讨厌石田三成，站在家康阵营。大战后，他成为家康旗下的大名，却也一直不忘丰臣家旧恩，素来对秀赖照拂有加。死因大概是年老体衰吧。
然而，一件让丰臣家愁上加愁的事情发生了。浅野家家主幸长在父亲死后不久，也跟着死去。当时他才三十七岁，正值壮年。
幸长在关原之战时追随家康，得以保住浅野一族。但其后，他对丰臣家的情谊却丝毫未减，长久以来他与加藤清正一起在关东与大坂之间幹旋沟通。南蛮人进入日本后，带来一种新的性病一梅毒。幸长此时便身染梅毒，病情日益恶化，进而引发了其他并发症。
幸长重*不起病**一事传到骏府家康耳中。家康随即命当时日本首屈一指的名医曲直濑道三（当时住在京都）前往纪州（当时浅野家为纪州国主、和歌山城主）。道三登城为幸长诊病，慎重开方医治。
可幸长喝完道三开的药后，病情急速恶化，上吐下泻不止，两天后，便停止了呼吸。
“是遭人毒手了吧？”
就连身在大坂城内的小幡勘兵卫也如此猜测，那天下世人对此深信不疑也就不难理解了。最主要的是浅野家家臣亲眼目睹了幸长临终时的状态，所以更加深信主公是遭人杀害而惨死。这个时期的人较之江户时期更为狂暴，浅野家数名家臣愤慨不已，立刻奔往骏府讨要说法。不过，家康自是不会露面亲自接见他们，他派了自己的小妾阿龟（第九子义直的生母）去会见来人。浅野家家臣一见阿龟便劈头大骂。
“请大御所殿下主持公道。我家主公纪伊守为德川御家与天下苍生永享安泰，不辞辛劳，在大坂与关东之间调停幹旋。其劳苦功高，相信大御所殿下也非常非常清楚。然大御所殿下派遣的那个名为道三的人，在给我家左京大夫旦诊病时，竟狠心下毒，害我主公。这到底是何居心？”
这番话自是通过阿龟之口，传到了家康耳中。作为家康而言，此时必然要震怒一番。虽说浅野家家臣是自己家臣的家臣，他还是将他们叫到跟前。
“你们这群兔崽子，竟听信那些空穴来风的传言，老夫本是出于一番好意，你们这群兔崽子竟不识好歹，好心当作驴肝肺。也罢，既然如此，咱们就刀枪底下见真章。想拿刀枪说话的，赶快给老夫滚回纪州，深挖沟渠高筑城墙，给老夫等着。”
他故意用三河农民的语气，劈头盖脸高声大骂。五名浅野家家臣听罢，俯首跪地，颤抖不已。之后他们向阿龟送去了大笔钱财，拜托她帮忙美言调停，之后便灰溜溜地逃离骏府而去。
古记有云：“彼家中众臣（浅野家家臣）先对阿龟殿下恶语相向，后为大御所殿下讥讽责骂，落荒而逃，实是可笑之极。”
加藤清正的死，时间比这还要早些。享年五十岁（虚岁）。
生前，他有一个从做小姓时起便共同侍奉秀吉的同僚，叫做加藤嘉明（当时封国为伊予二十万石）。二人在江户殿中闲聊时，嘉明曾忠告过他。
“虎之助最近不可不注意身体啊。我觉得你得多花心思在身体上才是。”
“非也非也，我想法正好相反。我恨不得赶紧糟蹋身体，离开人世一了百了。我是无一日不盼望赶紧死了算了。”
清正道出自己的不易之处。理由是倘若如此浑浑噩噩下去，总有一天会亲眼看到关东与大坂分道扬镳。自己曾经深受丰臣太阁恩典，届时为报答太阁的大恩大德，便不得不站在大坂一方。可是德川家对自己，也同样恩重如山。思来想去，发现自己竟不知如何站队才好。但再过几年，等自己把家主之位让给儿子后，追随丰臣家还是德川家，那便是下一代人的自由了。是以自己才想赶紧死了，一了百了。清正这番话正好被身旁的池田辉政（当时是播磨国主）听到，后来辉政将此事告诉孙子光政。而光政的谈话被整理记录到《烈公间话》一书中，使这段故事得以传至后世。
清正去世之时是庆长十六年六月二十三日。从他陪同秀赖入伏见城会家康，到最后撒手人寰，其间不足三个月。
“神君（家康）久藏毒于御印笼之中。”
《十竹斋笔记》把毒害清正的凶手归咎于家康，但实情如何，却不得而知。根据《清正记》的记载，清正在乘船回熊本的途中，高烧发热，浑身酸软，但即便如此，他回国后仍立刻办了场歌舞伎表演，并招家中所有家臣共赏，就连身份卑微之人也无一遗漏。而且他临终时的样子是“全身发黑，犹如烧焦一般”。这种表述似乎在暗示清正是被人毒杀。不过，《续撰清正记》有记载：“自病发之时起，舌不能动，口不能言，如此往生他界，亦无半句遗言”。从病状来看，似乎是脑出血。
总而言之，清正在弥留之际，对于让他晚年备受煎熬的痛苦根源﹣关东与大坂之间的问题，并未留下一句话，便一命呜呼了。
清正死了，家康心中的大石终于落下。但是对大坂城而言，却是巨大的打击。
清正病情加重一事传到大坂城中，本是他死的十几天前。那时淀殿赶紧招来大藏卿局，连忙下令：“赶紧祈祷。”对淀殿而言，无论何事，除了祈祷，似乎再无他法能为她实现心愿了。祈祷需要巨量金银，所幸丰臣家并不缺钱。大藏卿局连忙换上行装，赶往関醐三宝院，求义演门迹为清正祷告祈福。义演可以说是丰臣家的祈祷官，他一直以来为丰臣家做各种各样的祈祷。
“肥后守殿下便是加藤清正殿下吧？”
义演此时之所以确认此事，是因为淀殿让他为清正祈祷，有些出乎他的意料。因为太阁殿下还在世时，清正与淀殿并不亲近，淀殿跟石田三成走得更近些。那三成与清正素来交恶，为此淀殿曾将清正加入“对我不善之人”的黑名单。而清正到了晚年，却忠心耿耿地拥护其他大名都不屑一顾的秀赖，甚至得到了家康的承认。
“大概只要清正殿下在世一日，骏府大御所便会顾忌清正殿下的情面，不对大坂出手吧。”
这种看法在大坂城内占据主流。为此，淀殿自然希望清正能多活几年。一切都是为了秀赖。
可惜，这个清正死了。
那之后，池田辉政也死了。辉政对丰臣家而言，虽不如清正那般重要，但是一旦天下局势有变，他们仍期望他能站在家康与秀赖之间幹旋调停。
“居然都死了呀。”
此时，骏府城的居室内，家康正与本多正纯闲聊天下之事。
“尚有一人未死。”次室的正纯回应说。“还有一人？”
“是左卫门大夫（福岛正则）。”
听完正纯的话，家康大笑，他借用一句禅师的说辞，故作高深地说：“正所谓孤掌难鸣啊。”
所谓孤掌难鸣，说的是一只手掌是无论如何也拍不响的。那福岛正则失去了同*党**，他还有什么能耐？
“不过话说回来，”家康道，“真没用啊，无论清正还是幸长，都比老夫年轻。为何偏偏如此短命？”
“也许是常年征战沙场，积劳成疾吧。”
“上野，休得胡言乱语。老夫久经沙场，打过的仗可是他们的五倍十倍之多，可现在却还健壮如初。”
“家父很早就跟属下说过，主公诞生之时，幸得药师如来护体，自是与常人不同。”
“哪里跟常人不同了？”
“神灵……”
正纯还想接着奉承下去，怎奈这个叫家康的男人，从年轻时候起，就没有那种能欣然接受他人奉承的风度。
“老夫是人，如假包换。只不过，老夫比常人多花了一倍精力在养生上罢了。”
家康前日召见了一位神奇的老人。
据称此人“深居山林，以野草为食，操神奇异术”。常年游居于京都附近的爱宕山、贵船、云烟等群峰之间，能操异术，修得长生不老之术。
一那人如今离开京都，正在骏府逗留，主公不如招他前来表演幻术，打发时间。
侍臣如此推荐，家康首肯了。
“因果居士”
据说这是那奇人的法名。家康是对幻术之类的催眠术毫无兴趣的男人，不过长生不老之术倒是让他食指大动。
当日，那名叫因果居士的老人身着枯叶色的僧衣，前来参见家康，飘然坐在大广间木地板的下座。是个身形瘦小的男人。
家康从上座远远望着老人。他左右分别有三十名护卫贴身保护。
“老朽就在此处表演幻术？”
老人问负责引路的武士，家康听后，在上段之间发话，宣他近前说话。
“幻术之类不弄也罢，你先上前来吧。”
虽然听说他是位老人，但看那模样，两颊气色饱满，双眼炯炯有神，
怎么看也不出是五十岁的样子。
“居士，不知今年贵庚几何？”
家康问道。引用一段家康一方的记录（骏府记》)。
因果居士，自京而来。主公今日见居士，曰：人生而应若此矣。
人生而应若此矣﹣﹣家康之所以做此感慨，是因为见到这位老人的面孔，再看看左右的近卫，虽是一帮青壮男子，脸色看起来却跟死人病人无异。
“老朽今年八十有八。”
家康听罢，不禁高声感慨。这位居士比自己还要年长十八九岁。但见他面容生气勃勃，相较之下，在座各位精壮男子的面孔，竟都显得萎靡不堪。
“见了个不错的人。”
家康的手在膝盖上来回摩擦，兴奋异常。大概是看到那个居士，让他想到自己同样还大有可为，不禁自信满满起来。
家康本想向居士讨问长寿秘法。不过这方面，他自己也花了很多心思调查，也问过不少人士，最后他得出一个结论，那就是这世上绝不可能存
在怪异神奇的长寿秘法。所以他换了一种提问方式。
“每日起居生活如何？”
他从日常生活开始提问，向这位居士询问了生活、运动量、膳食和睡眠等方面的细节。居士也未居高临下地传授养生之法，只是在家康的询问下，对自己的生活起居一五一十进行说明。
此后，居士提出为家康表演幻术戏法，家康笑着摆摆手。
“那些就不必了。”
说完后，便让他退下了。这是家康一贯的作风。
………言归正传，回到与正纯对话的那一段。
“话虽如此，”家康谈到自己的寿命，“恐怕老夫也活不到百岁吧。既然清正和幸长已死，老夫想索性在一两年内把大坂的事给解决了。当然，解决方法，非合战莫属吧。”
“合战。”
“若不假兵卒只以智取，恐耗时太长。”
家康之所以口出此言，大概是觉得自己时日不多，必须速战速决吧。
“这问题得用合战来解决。只是要打仗，也得有个让天下人信服的理由才行”
“想法嘛....”
“算了，花上几日也无妨。你好好想想吧”
家康对正纯命令道。