2型糖尿病（T2DM）患者发生心血管事件的风险是非T2DM患者的2-4倍，近50%的糖尿病患者死于以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）[1-2]。 在有关罗格列酮是否增加CVD发生风险的争议后[3]，2008年美国食品药品监督管理局(FDA)规定降糖新药申办方须提供药物心血管安全性证据[4]。在过去的12年间，多项降糖药心血管结局试验（CVOT）结果的发表，进一步推动了糖尿病管理策略的转变和进步，而这其中GLP-1 RA类降糖药CVOT的贡献尤其不可小觑。
2019年7月，《柳叶刀》刊登了报道GLP-1 RA周制剂度拉糖肽大型CVOT——REWIND研究成果的文章[5]。由于该研究在目的、设计以及结果与以往同类药物CVOT存在诸多差异，且研究的阳性结果达成了研究的初衷，文章一经发布，即获得了广泛的关注与好评。但是，国内学术界也有一些与对该研究结果的主流共识不一致的议论，如“REWIND研究入组患者大部分都无确诊CVD，病情本来就不严重，更容易治疗”，“REWIND研究在入组患者糖化水平不高的情况下得出阳性结果并不奇怪”……这些疑问似乎在暗示REWIND研究在设计上通过对入组患者”掺水”来获得良好的临床结果。
图 1 研究结果发布于《柳叶刀》
就以上议论和REWIND研究的科学价值和临床意义，我们有幸邀请到北京大学人民医院的纪立农教授，请他分享一下自己的看法。以下为纪教授的答复。
一、降糖新药CVOT的研究目的决定其科学价值和临床意义
2008年FDA建议降糖新药开展CVOT评估药物的心血管安全性后，在欧美国家几乎每一个新上市的降糖药均有相应的CVOT来评估其安全性。CVOT已经成为降糖新药的“成人舞会”。但同时为舞会上的跳舞者，参加舞会的目的却不尽相同。有人只想通过这个机会证明自己已经进入成人行列，而有人却要证明自己不但已经是成人，还是一个今后会大有作为的人。
同样为CVOT，有些降糖新药CVOT的研究目的仅为证明其不增加糖尿病患者心血管病变发生的风险，达到此目的的药物在临床工作中仅能被当作“降糖药”使用；有些降糖新药CVOT的研究目的不但要证明其不增加糖尿病患者心血管病变发生的风险，还可能有对心血管的保护作用；还有一些降糖新药CVOT的研究目的是直接要证明其可以担当起保护糖尿病患者心血管的大任。达成后两个目的的降糖新药实际上已经被升级为“抗糖尿病药”，不但可以改善血糖控制，还可以改善糖尿病患者的心血管结局。而没有机会参加“成人舞会”的降糖新药除非能在糖尿病的治疗中另辟蹊径，否则最终将被指南抛弃。
二、REWIND研究的结果与治疗难易无关，与回答什么科学问题和解决了什么临床问题有关
确实，相比其他GLP-1 RA类药物CVOT入组人群的基线特征，REWIND研究人群的特征除了男女比例最均衡之外，最引人关注的有别于其他研究人群的特征正是在国内受到微词的两点：更低的CVD确诊患者的比例和接近血糖控制目标的基线HbA1c水平。其他同类药物开展的CVOT中[6-11]，入组患者中已确诊CVD的患者比例多数高达80%以上，而REWIND研究[5]仅有31.5%（见图1）。同时，REWIND研究患者平均基线HbA1c水平仅有7.3%，而其他CVOT患者平均基线糖化血红蛋白的水平多数在8%以上。但正是REWIND研究人群这两个特征使该研究有能力回答以下两个具有重要科学和临床意义的问题。
1、GLP-1 RA是否对2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险有一级预防作用？
首先，在对研究人群的定义上通常将既往有CVD病史的人群定义为CVD二级预防人群，而将无CVD病史但伴有多种心血管高危因素的人群定义为CVD一级预防人群。对2型糖尿病患者发生CVD风险有一级预防作用是指在既往没有CVD病史的2型糖尿病患者中干预手段可以减少CVD发生的风险。迄今为止，循证医学证据仅支持在2型糖尿病人群中降低胆固醇治疗和降压治疗对CVD有一级预防作用，降糖治疗和抗血小板治疗是否有一级预防作用尚存在争议。既往在2型糖尿病人群中针对GLP-1 RA开展的CVOT因所涉及研究人群不是全部为二级预防人群（如ELIXA和Harmony Outcomes研究[6-11]）就是以二级预防人群为主的人群（如LEADER、SUSTAIN-6和PIONEER-6研究）（见图1），因此在上述研究中没有机会探讨GLP-1 RA是否对2型糖尿病患者发生CVD风险有一级预防的作用。LEADER研究曾经对GLP-1 RA是否对研究中的一级预防人群和二级预防人群具有相同的减少CVD风险作用的科学假设进行过统计学检验，但未发现利拉鲁肽有CVD的一级预防作用[10]。
因REWIND的原始科学假设中就有度拉糖肽在一级预防人群中具有心血管保护作用的科学假设，因此为了验证这一假设，REWIND有目的的入选了大量的一级预防人群。对REWIND研究数据的分析结果显示，度拉糖肽不但显著减少了研究总体人群中CVD发生的风险，并且没有发现受试者中一级预防人群和二级预防人群对度拉糖肽的心血管保护作用存在差异，证明了度拉糖肽在2型糖尿病患者中既有对CVD的一级预防作用也有二级预防作用[5]。因此，REWIND研究首次回答了GLP-1 RA在2型糖尿病患者中具有CVD一级预防作用的科学问题，也为临床上在糖尿病的自然病程中更早期应用GLP-1 RA从而进一步减少糖尿病患者CVD发生的风险提供了循证医学的证据。
但是，REWIND研究中观察到的GLP-1 RA对CVD的一级预防作用是度拉糖肽独有的，还是GLP-1 RA药物的类效应尚需采用其他的GLP-1 RA在糖尿病人群中开展一级预防研究后才能有答案。因此，当前仅有明确一级预防证据的度拉糖肽在糖尿病指南中被推荐用于CVD的一级预防[12]，并且在FDA说明书中度拉糖肽获得了CVD一级预防适应症[13]。
需要指出的是，在迄今已经完成的与GLP-1RA相关的CVOT中，仅REWIND研究是以探讨GLP-1 RA是否对2型糖尿病患者具有心血管保护作用为主要研究目的的优效性研究。其他研究的主要目的是为了满足FDA要求降糖须提供药物心血管安全性证据的规定而开展的非劣效性研究。为了在短期内完成研究，以便为药物及早得到更广泛的使用提供安全性的支持，这些研究往往更多的入选容易在短期内获得足够的心血管事件终点的二级预防人群。但是，这些研究结果的临床适用性却受到了限制，如一项基于IQVIA美国数据库的外推性研究[14]表明，数据库中113079名T2DM患者中有81.8%的患者符合REWIND研究CVD病史相关的入排标准，而对于ESXCEL、LEADER和SUSTAIN-6研究，这一比例只有40%。近日发表在ADA2020大会上的一项基于有中国2型糖尿病人群高度代表性的中国3B人群的外推性研究[15]同样表明，3B人群中高达89%的患者符合REWIND研究CVD病史相关的入排标准，远高于EXSCEL（23%）、LEADER（32%）和SUSTAIN-6研究（33%），提示REWIND研究对中国糖尿病的临床实践更具有指导作用。
2、REWIND研究人群基线糖化血红蛋白水平接近治疗达标水平的特征赋予该研究什么科学和临床价值？
尽管REWIND研究受试者入选标准中HbA1c的上限设定在9.5%，但实际上受试者平均基线HbA1c水平只有7.3%[5]，已经接近国际上绝大多数糖尿病相关指南建议血糖控制的目标，对于有CVD病史的糖尿病患者来讲血糖控制已经达标，是所有已发表的GLP-1 RA类药物CVOT中最低的。导致REWIND研究中患者平均基线HbA1c水平较低的主要原因是该研究入选了大量无CVD病史的患者，这些患者糖尿病的病史短，血糖水平相对低。
流行病学研究明确显示，无论是一级预防人群还是二级预防人群，基线HbA1c水平与心血管病发生的风险呈正相关[16-17]。REWIND受试者HbA1c水平低，与该人群中一级预防人群占的比重大总体CVD风险相对低一致。REWIND研究除了对总体人群的统计分析结果显示在HbA1c水平接近达标水平的2型糖尿病患者中度拉糖肽具有显著的心血管保护作用外，对基线具有不同HbA1c水平的亚组（HbA1c≥7.2%或＜7.2%）分析还证明基线HbA1c水平对度拉糖肽的心血管保护作用没有影响，即度拉糖肽的心血管保护作用不受血糖水平的影响[5]。
度拉糖肽在血糖控制相对好的2型糖尿病人群中仍可以显著改善CVD发生风险的科学意义是REWIND研究进一步提供了GLP-1 RA具有独立于血糖水平的心血管保护作用的临床证据，这为在非糖尿病人群中（如糖尿病前期、1型糖尿病或代谢综合征人群）探讨GLP-1 RA的心血管保护作用提供了建立科学假设的基础。
度拉糖肽在HbA1c控制相对好的2型糖尿病人群中仍可以显著改善CVD发生风险的的临床证据为在血糖控制已经达标但仍有高CVD风险的2型糖尿病患者中应用度拉糖肽为患者提供心血管保护的临床治疗策略提供了循证医学证据。
三、REWIND研究结果的重要性体现为其对指导临床实践的药物说明书和临床指南的影响
REWIND研究结果推动了糖尿病临床指南和治疗标准路径的更新。2019年6月10日REWIND研究结果在ADA年会上发布[18]。2019年7月31日，根据REWIND研究所提供的度拉糖肽对CVD一级预防的证据，ADA将REWIND研究结果更新至ADA诊疗指南，建议在无CVD的2型糖尿病患者中针对具有高危心血管风险的患者可采用度拉糖肽进行CVD的一级预防，改善糖尿病患者预后[12]。
REWIND研究结果对ADA诊疗指南的另一个重大影响是该指南之前一直建议在二甲双胍治疗的基础上如果血糖控制不达标时方可加用GLP-1 RA。在REWIND研究提供了GLP-1 RA具有独立于血糖水平的心血管保护作用的临床证据后ADA建议对于2型糖尿病患者合并确诊的ASCVD或ASCVD高危风险者无论HbA1c水平如何推荐使用GLP-1 RA作为降糖治疗方案的一部分[19]。
2020年2月，FDA批准度拉糖肽用于治疗已确诊CVD或合并多种心血管危险因素的成人T2DM患者以降低主要心血管事件（MACE）发生风险[13]。2020年6月，REWIND研究的结果也被正式写入度拉糖肽的中国说明书。国内外权威药监机构和糖尿病指南对REWIND研究结果的认可也是对上述主流认识外的对REWIND研究微词的最好回应。
纪教授最后总结到：“在与GLP-1 RA的CVOT相关的临床证据中，心血管病变一级预防曾经是没有证据的荒漠。REWIND研究在这个荒漠中耕耘，播下的度拉糖肽这颗种子结出了累累硕果。REWIND研究所提供的GLP-1 RA可提供CVD一级预防的证据和对指南上只能在血糖控制不达标时才能加用GLP-1 RA限制的突破，将使糖尿病人群防治心血管病变的治疗关口前移。可以预期REWIND研究的结果将对全球与糖尿病人群心血管病变防治相关的临床实践产生广泛的影响”。
表1 已完成的GLP-1 RA类药物CVOT汇总
声明：按照中国获批的产品使用说明书，度易达适用于单药、与二甲双胍和/或磺脲类药物联合治疗成年2型糖尿病患者。REWIND研究更新入中国说明书临床研究部分为度易达帮助2型糖尿病患者长期心血管获益提供了依据。
参考文献：
[1] An Y, Zhang P, Wang J, et al. Cardiovascular and all-cause mortality over a 23-Year period among Chinese with newly diagnosed diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care, 2015, 38: 1365-1371.
[2] Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):83.
[3] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007, 356: 2457-2471.
[4] Food and Drug Administration. Guidance for industry: diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. U.S. Dept. of Health and Human Services, 2008.
[5] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2019, 394: 121-130.
[6] Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2018, 392: 1519-1529.
[7] Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017, 377: 1228-1239.
[8] Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2019, 381: 841-851.
[9] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375: 1834-1844.
[10] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016, 375: 311-322.
[11] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2015, 373: 2247-2257.
[12] American Diabetes Association. The Living Standards of Medical Care in Diabetes. 2019. https://care.diabetesjournals.org/living-standards#July.
[13] Eli Lilly and Company. Trulicity (Dulaglutide) [package insert]. U.S. Food and Drug Administration. 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125469s033lbl.pdf.
[14] Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, et al. Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab, 2019, 21: 1299-1304.
[15] Cai XL, Zhang L, Wu HY, Huo L, Ma X, Cao HJ and Ji LN. 1424-P: Generalizability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Cardiovascular Outcome Trials to the Type 2 Diabetes Population in China. Diabetes Care, 2020, 69(Supplement 1).
[16] Edqvist J, Rawshani A, Adiels M, Björck L, Lind M, Svensson AM, et al. Contrasting Associations of Body Mass Index and Hemoglobin A1c on the Excess Risk of Acute Myocardial Infarction and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. J. Am. Heart Assoc, 2019, 8(24):e013871.
[17] Zhang H, Qin L, Sheng CS, Niu Y, Gu H, Lu S, et al. ASCVD risk stratification modifies the effect of HbA1c on cardiovascular events among patients with type 2 diabetes mellitus with basic to moderate risk. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020, 8(1).
[18] Dagenais GR, Diaz R, Riddle MC, Gerstein HC, Colhoun H, Probstfield JL, et al. Once-Weekly Dulaglutide and Major Cardiovascular Events—Results of the REWIND Trial. American Diabetes Association Conference, 2019. https://www.adahighlights2019.com/articles/rewind-trial/read.
[19] American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020, Diabetes care, 2020, 43: S98-S110.
扫描二维码查看度拉糖肽完整说明书