非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。

ALK（Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶）是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

最常听说的ALK基因融合（重排），其实就是指ALK基因的一部分被打破，并连接到另一个基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而无法发挥正常的功能，增加若干种癌症的发病几率，最常见的就是肺癌，这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%。

ALK突变的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型，与其他驱动基因互相排斥，也就是说，如果有ALK突变，那么其他驱动基因的突变可能性比较小，当然也有例外。大约10-13%的ALK融合阳性患者同时携带EGFR、KRAS、BRAF或MET突变基因，近年来也发现了EGFR和ALK双突变共存型的患者。

靶向药物：

一代：克唑替尼

二代：

①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）

②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）

③布加替尼：一种新型的ALK和EGFR双重*制剂抑**，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变

三代：劳拉替尼：可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力

在研药物：

repotrectinib(洛普替尼)，是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

耐药问题

1 如果一线使用克唑替尼后出现耐药，对于络氨酸激酶域突变引起的耐药，可以考虑换用二代/三代ALK*制剂抑**：阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼；对于旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路*制剂抑**治疗；对于一些不明机制的耐药，也可考虑联合化疗。

2 二代的布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重*制剂抑**，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。已获批克唑替尼耐药的二线治疗，因此可以作为一线克唑替尼耐药后的参考。

3 此外，由于阿来替尼在国内已经获批一线，所以一线治疗可以考虑直接使用阿来替尼。2018 ASCO公布的ALEX研究数据表明，一线阿来替尼治疗的mPFS（中位无进展生存期）为34.8个月，而克唑替尼治疗的mPFS为10.9个月，即相比一代ALK*制剂抑**，阿来替尼组的mPFS延长超过3倍。

根据该项研究主要研究者Alice Shaw教授的观点：如果出现阿来替尼一线耐药后，推荐序贯三代的劳拉替尼。

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Alice Shaw教授，现任麻省总医院胸部肿瘤中心主席，哈佛医学院教授。是世界最好的肺癌专家，尤其是对于ALK突变、ROS1重排的肺癌。