作者简介
韩宝惠
上海市胸科医院呼吸科主任、GCP主任
国务院特殊津贴获得者
CSCO血管靶向专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行院长
上海市医师学会呼吸分会副会长
“盘”根纠底，”肺“比寻常—2021年晚期肺癌靶向治疗进展年终盘点
韩宝惠，张波（上海市胸科医院 呼吸内科）
前言
肺癌是现代肿瘤学在实体瘤中实现精准诊疗的范例，在靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段的综合应用下，肺癌患者的预后已经有了较大改善。2002年和2015年，是在肺癌治疗领域中具有里程碑意义的年份，第一款靶向治疗药物和第一款免疫治疗药物分别在这两年投入临床使用，这也标志着酪氨酸激酶*制剂抑**和免疫检查点*制剂抑**的临床应用由理论变为实践。2021年，同样因为两件事情值得被铭记：打破KRAS基因突变“不可成药”神话的AMG510获批上市；首款抗体药物偶联物在肺癌中的数据登顶 The New England Journal of Medicine ，尤其是后者，极有可能代表了继靶向治疗、免疫治疗后，晚期肺癌诊疗领域的第三次浪潮。岁末年终，笔者将2021年晚期肺癌靶向治疗领域的进展进行盘点，以飨读者。由于部分学术会议的内容未经同行审议，因此，本次盘点主要聚焦于已公开发表的学术论文，尚未发表的会议论文稍有提及。
01抗体药物偶联物——肺癌治疗的下一次革命？
amivantamab（JNJ-372）是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物降解。2021年，Journal of Clinical Oncology发表了amivantamab治疗EGFR第20外显子插入突变患者的疗效及安全性数据。这项首次在人体中进行的多中心I期临床研究包括剂量爬坡和队列扩展两部分。允许活动性脑转移患者入组且所有患者均接受过铂类药物治疗进展或无法耐受铂类药物治疗。共计258例患者接受Ⅱ期推荐剂量治疗，即1050 mg或1400 mg（体重超过80 kg）。从安全性数据看，该药展示了良好的安全性，3度及以上不良反应发生率为35%，治疗相关3度及以上不良反应发生率为16%，13%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低，并有4%的患者永久性终止治疗。此外，由于该药针对的是EGFR和Met两条通路，因此，具体不良反应谱还展示出通路的特异性。其中，与EGFR通路有关的最常见不良反应为皮疹（86%），而与Met通路被阻断导致的最常见不良反应为低白蛋白血症（27%）。从疗效看，患者的ORR为40%且响应持续，中位响应持续时间为11.1个月，不同临床病理特点及插入类型的患者均观察到了客观响应，中位PFS时间为8.3个月，中位OS时间为22.8个月。此外，根据2021年WCLC上公布的一项小样本数据（OA15.03）来看，该药治疗Met第14外显子跳跃突变同样观察到了一定的活性，正在进行的大样本研究数据值得期待。
另外一款抗体药物偶联物DS-8201则聚焦于HER家族的另一成员——HER-2。这项Ⅱ期临床研究纳入91例HER-2突变的非小细胞肺癌患者，几乎所有患者均为多线治疗后。HER-2的突变类型包括扩增、蛋白过表达、点突变及插入等临床常见突变。在接受6.4 mg/kg的DS-8201治疗后，患者的ORR为55%，92%的患者瘤体出现不同程度的缩小，中位响应持续时间为9.3个月，中位PFS时间和OS时间分别为8.2个月17.8个月。33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS时间和OS时间分别为7.1个月和13.8个月，同样展示了一定的入颅脑的效果。该药3度及以上不良反应发生率为46%，尤其以中性粒细胞缺乏最为常见（19%），34%的患者治疗需要剂量降低，需要注意的是，26%的患者出现间质性肺炎，且部分间质性肺炎患者需要接受激素治疗。
虽然抗体药物偶联物的前景光明，但是，在肺癌领域短暂的发展也并非一帆风顺。在小细胞肺癌领域曾经风光无限的Rova-T，虽然I期临床研究数据喜人，但2021年 Journal of Thoracic Oncology 连续公布的多项关键性注册研究，无一例外均以失败告终。在一线试验中，Rova-T联合标准化疗的中位ORR为50%，中位PFS时间为5.2个月，中位DOR仅为2.9个月，中位OS时间仅为10.3个月。从数据上看并未比单纯化疗优异，更重要的是，缓解并不持续。而在维持治疗阶段，Ⅲ期MERU研究数据显示，给予Rova-T维持治疗，虽然PFS获得阳性结果（1.4m∶ 4.0m），但是，Rova-T组患者的OS更差（8.5m∶9.8m）。而在二线治疗领域，代号为TAHOE的研究比较了Rova-T与拓扑替康二线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效及安全性。最终，Rova-T组患者PFS时间和OS时间均更差，尤其是OS时间的HR=1.46（95%CI：1.17～1.82），不但未改善患者的OS时间，反而增加了患者死亡风险。此外，在探索性分析中，作为治疗靶点的DLL-3，也并未发现该蛋白的表达与患者的疗效存在相关性。
抗体药物偶联物虽然代表了未来一段时间重要的研究方向，但现有的研发经验告诉我们，药物研究的成功，不仅仅靠技术的进步（如药物及抗体比例逐渐增加、避免连接子的提前断裂）、恰当选择靶点、合理研究设计，同时还要考虑疾病的生物学行为及特殊的治疗规律。目前针对DLL-3这一靶点的其他药物，如AGM-757、HPN-328等正在研究中。
02难治突变——曙光已现，但未来仍远
在EGFR、ALK等经典“大”通路的研发已经十分成熟且竞争白热化的背景下，近年来，针对少见突变的研发逐渐进入高潮。当前，针对RET融合（Loxo-292、Blu-667等）、Met第14外显子跳跃突变（tepotinib、capmatinib及赛沃替尼）、NTRK融合等均有多款药物展示了极好的应用前景。2021年则更近一步，在少见且相对易于成药的靶点被攻克后，临床治疗的“老大难”突变成为研究重点。
2.1 KRAS突变
尽管KRAS突变是第一个在实体瘤中被发现的驱动突变，但由于KRAS蛋白的结构类似于圆形，缺乏足够大的能够结合小分子的口袋，使得药物难以与蛋白进行结合，导致该靶点的极端难以成药性，因此，近40年来针对该靶点临床上难以有突破性的治疗手段。2020年9月，AMG510治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的相关研究就已发表于The New England Journal of Medicine，在这项多队列研究中，AMG510治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者ORR达到32.2%，中位PFS时间为6.3个月。2021年，非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究数据再次登顶The New England Journal of Medicine。研究共纳入126例携带KRAS G12C突变的患者，ORR为37.1%，中位响应持续时间为11.1个月，3个月、6个月、9个月的响应持续率分别为90.5%、70.8%和57.3%，中位PFS时间为6.8个月，6个月和9个月的PFS率分别为52.2%和37.5%。患者中位OS时间为12.5个月。治疗相关的3度、4度不良反应发生率分别为19.8%和0.8%，22.2%的患者因不良反应导致治疗中断，7.1%的患者永久性终止治疗。与其他靶向治疗一样，二次突变仍然是主要的耐药机制，其中包括Y96D、Y96S等突变，而其耐药机制有待于进一步研究。
2.2 第20外显子插入突变
针对EGFR及HER-2第20外显子插入突变的靶向药物多年来难有进展，一代、二代药物对这部分患者的治疗效果有限。除了抗体药物偶联物外，针对性的TKI类药物及三代药物加量在这部分患者中展示了一定的应用前景。2021年，TAK-788治疗EGFR第20外显子插入突变的结果发表于JAMA Oncology。在铂类药物经治的患者中，独立评审委员会评估的ORR为28%，中位响应持续时间为17.5个月，中位PFS时间为7.3个月，中位OS时间为24个月，既往接受及未接受TKI类药物治疗的患者，ORR分别为21%和31%。从数据看，该药入颅脑的效果一般，基线有脑转移和无脑转移的患者ORR分别为18%和34%。该药全因3度及以上不良反应发生率为69%，其中25%的患者出现剂量降低。另外一款针对HER家族第20外显子插入突变的药物——poziotinib，2021年同样公布了两项临床研究结果。2021年5月，European Journal of Cancer发表了意大利学者基于同情用药项目中该药在这部分患者中的疗效数据。这项小样本研究共纳入28例患者可进行疗效评估，ORR为30%（EGFR/HER-2：22.7%/50%），DCR为81%（EGFR/HER-2：77%/75%），15例患者基线携带脑转移，颅内ORR和DCR分别为46.6%和80.0%，不同插入类型的患者中均观察到了客观缓解。患者中位PFS时间为5.6个月，中位OS时间为9.5个月。需要注意的是，在这一研究中，全组分别有89%和76%的患者因不良反应导致治疗中断和剂量降低，3度及以上不良反应发生率为66%，安全性问题需要引起重视。随后，Journal of Clinical Oncology则公布了该药治疗HER-2第20外显子突变的患者的Ⅱ期临床研究数据。研究共纳入30例患者接受poziotinib治疗，患者既往均接受多线治疗，研究者评估的8周ORR为27%，中位DOR为5个月，中位PFS时间为5.5个月，中位OS时间为15个月。严重治疗相关不良反应（发生率）包括：皮疹（47%）、腹泻（20%）、甲沟炎（20%）。1例患者出现治疗相关5度不良反应，53%的患者因不良反应需要剂量降低，另有20%的患者进行两次剂量调减。三代EGFR-TKI药物治疗这部分患者中的研究结果则不尽相同。2021年10月，Lung Cancer发表了来自日本庆应大学进行的奥希替尼治疗20插入突变的研究数据，在首次中期分析时，研究因未达到预设的届值而提前关闭。12例患者接受标准剂量的奥希替尼治疗后，无患者出现客观缓解，ORR和DCR分别为0和58.3%，中位PFS为3.8个月，中位OS时间为15.8个月。2021年ESMO年会上，摘要号为1214P的研究探索了160 mg加量治疗这部分患者的疗效及安全性。研究共纳入4个中心的24例患者，6例患者取得客观缓解，包括1例取得完全缓解的患者，ORR为25%，这部分患者的响应持续时间为8.2个月，另有12例患者疗效评估为SD，中位PFS时间为5.5个月，中位OS时间为15.8个月。同样，由笔者牵头的伏美替尼治疗EGFR第20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性Ⅰb期FAVOUR研究初步结果在2021年ESMO年会向全球公布，初步研究数据发现，使用240 mg/d（3倍于标准推荐剂量）的伏美替尼治疗，患者ORR达到60%，虽然剂量较高，但无患者出现≥3级不良事件，目前更大样本含量的研究正在进行中。
在HER-2家族中，除了插入突变以外，扩增同样是未被完全攻克的突变类型。2020年5月，吡咯替尼治疗HER-2点突变/插入突变的数据发表于Journal of Clinical Oncology，2021年，Clinical Cancer Research则公布了该药治疗HER-2扩增患者的疗效及安全性数据。这项多中心、前瞻性研究共纳入27例携带HER-2扩增的患者，ORR为22.2%，中位PFS时间和OS时间分别达到6.3个月和12.5个月，如果一线应用该药，则患者的中位PFS时间达到12.4个月，即使既往接受过EGFR-TKI治疗的患者及有脑转移的患者，仍有部分患者可以取得客观缓解，3度及以上不良反应发生率为22.2%。
03EGFR突变——精彩继续，余热尤在
EGFR通路是最早被研究且了解最为深入的通路之一，几乎每年针对这一通路都有重要研究发现，其中，中国学者在建立EGFR这条通路的全流程治疗策略的过程中发挥了重要作用。尽管针对EGFR通路的研究已经不如早年那样火热，但2021年针对这条通路仍有重要发现公布，尤其是在术后辅助治疗领域。
3.1 晚期
2021年9月，完全基于中国人群的CTONG-1509研究在Cancer Cell公布了完整的数据，从而为国人接受一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗提供了高级别证据。这项入组311例患者的多中心临床研究中，在一代EGFR-TKI的基础上联合贝伐珠单抗将PFS时间由11.2个月延长至17.9个月（HR=0.55），尤其是针对携带21L858R突变的患者，两组中位PFS时间分别为19.5个月和9.7个月（HR=0.50），在数据上似乎显示了更好的获益趋势，为临床治疗决策提供了有益的线索。数据分析时，两组总体成熟率为55%，因为研究未报道OS情况，但3年OS率两组差异不大，分别为51.1%和46.3%，且两条生存曲线分开并不明显，因此，能否带来OS的获益存在很大的不确定性。两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为54.8%和26.1%，与既往报道一致。与此同时，2021年8月，Lancet Oncology公布了NEJ-026研究的最终OS数据，经过中位39.2个月的随访后，联合治疗组和单纯靶向治疗组患者的中位OS时间分别为50.7个月和46.2个月，联合治疗带来的PFS获益未能转化为OS获益，与Ⅱ期JO25567研究的数据如出一辙。目前，已经至少有3项Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验公布了贝伐珠单抗联合一代EGFR-TKI的OS数据，但是，毫无例外，OS均为阴性结果。因此，该治疗策略一线应用时，人群需要谨慎选择。但有时，联合治疗并不一定意味着疗效的提高，2021年发表于Clinical Cancer Research的一项Ⅱ期随机对照试验探索了在阿法替尼的基础上联合针对EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗的疗效及安全性，结果发现，两组患者中位PFS时间分别为11.9个月和13.4个月，ORR分别为76.3%和77.2%，DCR分别为98.3%和93.0%，12个月的OS率为87.9%和89.4%，两组患者中位OS时间分别为26.6个月和未达到差异，均无统计学意义，因此研究被提前终止。这项研究与2020年发表于Journal of Clinical Oncology的SWOG S1403研究得到几乎完全一致的研究数据，提示这一治疗策略不应当被进一步探索。
除了联合治疗外，一线单药最佳治疗模式（1+3，2+3，3+X）同样不明确。Lung Cancer基于真实世界数据或许可以提供一些启发。这项国际多中心、非干预性研究纳入191例携带19del或21L858R突变的患者，所有患者均在一线接受阿法替尼治疗，疾病进展后确认T790M突变阳性，随后接受奥希替尼治疗。结果发现，一线阿法替尼和二线奥希替尼的ORR分别为74%和45%，中位至治疗失败时间为27.7个月，最终的OS时间为36.5个月。另外一款二代EGFR-TKI——达可替尼于2021年在Lung Cancer公布了基于亚洲人群的研究数据。在以吉非替尼为对照组的情况下，两组患者中位PFS时间分别为16.5个月和9.3个月（HR=0.509），具体到中国患者而言，两组患者中位PFS时间分别为16.0个月和9.2个月（HR=0.507）。全组患者的数据成熟度为60.7%，两组患者中位OS时间分别为37.7个月和29.1个月（HR=0.759）。
3.2 术后辅助
在术后辅助治疗领域，包括EVAN研究、IMPACT研究、EVIDANCE研究及ADAURA等大型研究均有数据更新。2021年7月，EVIDANCE研究的全部数据发表于The Lancet Respiratory Medicine，给予盐酸埃克替尼术后辅助治疗2年后，中位DFS由22.1个月延长至47.0个月，降低复发风险达64%，3年DFS率分别为63.9%和32.5%，基于此，盐酸埃克替尼成为首个获批用于术后辅助治疗的一代EGFR-TKI药物。而日本学者进行的相似的IMPACT研究于2021年ASCO年会公布后，全文发表于Journal of Clinical Oncology。与ADJUVANT研究结果类似，两组患者中位DFS虽然差异显著，分别为35.9个月和25.1个月，但是，两条生存曲线在4年左右的时候开始融合并导致最终的OS差异无统计学意义（HR=0.89），两组患者5年OS率分别为78.0%和74.6%。此外，聚焦于Ⅲa期非小细胞肺癌患者的EVAN研究数据2021年同样有所更新，从2021年ASCO年会公布的数据看，该研究经过中位54.8个月的随访后，两组患者中位OS时间分别为84.2个月和61.1个月（HR＝0.318，95%CI：0.151～0.670）。两组患者5年OS率分别为84.8%和51.1%。这提示我们，合理选择复发的高危人群并进行更加精准的靶向治疗十分必要。
除一代药物外，给予三代药物进行术后辅助治疗的ADAURA研究数据同样有所更新。由于该研究在随机化之前，接受化疗并非必须，本次更新后的数据则聚焦于化疗应用与否对患者预后的影响。研究中，60%的患者接受了术后辅助治疗，无论患者是否接受术后辅助化疗，给予3年的奥希替尼术后辅助治疗均可以改善患者预后，从数据看，接受化疗患者的HR值（0.16）低于未接受化疗患者（HR＝0.23），但化疗在术后辅助治疗中的地位仍然未知。旨在回答这一问题的NeoADAURA研究正在进行中（NCT04351555）。
3.3 局部晚期
针对不可手术的局部晚期NSCLC患者，PACIFIC模式确实革新了这部分患者的治疗方案，结束了局晚期患者同步放化疗后观察等待的被动局面。但是，在亚组分析中，突变阳性的患者给予免疫维持治疗，并未给患者带来获益。在晚期患者中，携带驱动突变患者的一线治疗中，免疫治疗并非首要的治疗考虑。在局部晚期患者中，给予同步靶放疗与单纯的同步放化疗相比是否更优？2021年，Journal of Thoracic Oncology发表了日本学者开展的一项小样本单臂研究。结果发现，对于不可手术的局部晚期且携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，给予同步靶放疗（吉非替尼联合标准剂量放疗）可较历史数据显著改善患者预后，27例患者的中位PFS时间为18.6个月，2年PFS率为29.6%，中位OS时间达到61.1个月，已经超过PACIFIC研究中位48个月左右的OS数据。另一项来自中国学者的研究则提供了更高级别的数据。在这项研究中，同步放化疗和同步靶放疗患者的中位PFS时间分别为24.5个月和9.0个月（HR=0.10），OS尚不成熟。目前，多项旨在探索局部晚期且不可手术的患者，靶向治疗地位的研究正在进行中。
04少见突变——更多证据，更多选择
2021年，针对ALK融合、RET融合、Met第14外显子跳跃突变及BRAF等相关通路均有循证医学证据对外公布。
在ALK这条通路，恩沙替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅱ期临床研究发表于JAMA Oncology。这项全球、开放标签、多中心、随机对照研究，共在21个国家的120个研究中心进行，纳入290例患者，结果发现，两组患者中位PFS时间分别为25.8个月和12.7个月（HR=0.51，P＜0.001），ORR分别为74%和67%，颅内病灶最佳缓解率分别为63.6%和21.1%，两组患者治疗相关的严重不良反应发生率分别为7.7%和6.1%，从数据来看，恩沙替尼的疗效并不逊色于任何一款二代ALK-TKI类药物。
由于很多ALK-TKI均为多靶点药物，虽然在ALK这条通路发挥重要作用，但是，对于其他通路却未必有同样惊艳的疗效。2021年7月，Journal of Thoracic Oncology发表了恩沙替尼治疗ROS1融合患者的疗效及安全性数据，这项单臂、两阶段、多中心、Ⅱ期临床研究纳入37例患者，结果发现，患者的ORR和DCR分别为27%和81.1%，DOR为4.8个月，中位PFS时间为4.6个月，中位OS尚未达到，12个月OS率为67.6%。因此，虽然恩沙替尼治疗ALK阳性患者疗效显著，但是对于ROS1融合阳性的患者未必有效。而ALK通路的另外一款重磅药物——阿来替尼治疗RET融合的患者，结果同样令人失望。在接受阿来替尼450 mg、口服、每日2次治疗后，ORR仅为4%，DCR为52%，中位PFS时间为3.4个月，OS时间为19个月。因此，与卡博替尼和vandetanib一样，多靶点TKI类药物在RET融合患者中疗效非常有限。但是，RET融合这条通路已经有了针对性的靶向治疗选择药物。继Loxo-292登顶The New England Journal of Medicine后，另外一款针对性的药物Blu-667的研究结果也于2021年登顶Lancet Oncology。研究入组了233例RET融合的非小细胞肺癌患者，92例患者接受过铂类药物治疗，另有29例初治患者，患者ORR为61%，中位响应持续时间未达到，不同RET融合伴侣均观察到疗效，经治患者中位PFS时间为17.1个月，中位OS时间尚未达到；初治患者的中位PFS时间为9.1个月，需要注意的是，研究在初始设计的时候，初治患者均选择的是不适合接受含铂双药治疗的患者，这可能在一定程度上限定了患者的疗效。从安全性看，该药3度及以上不良反应发生率为48%，最常见的为中性粒细胞下降（18%）、高血压（11%）和贫血（10%），严重治疗相关不良反应发生率为24%，38%的患者因治疗相关不良反应导致剂量降低，并有6%的患者永久性终止治疗。作为靶向治疗药物，出现粒细胞下降的风险还需格外注意。
另外一条少见通路——BRAF突变，在沉寂多年后，于2021年公布了双靶向治疗的长期随访数据。这项研究设置了初治和经治两个队列，ORR分别为68.4%和63.9%，入组患者接受达拉非尼150 mg、口服、每日2次联合曲美替尼2 mg、口服、每日1次的治疗，患者的ORR分别为68.4%和63.9%，DCR分别为80.7%和75.0%，两组患者中位PFS时间分别为10.2个月和10.8个月，中位OS时间分别为18.2个月和17.3个月，在经治患者中，4年生存率为26%，5年生存率为19%；初治患者中4年生存率为34%，5年生存率为22%。这项研究为BRAFV600E突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼的治疗提供了更加充分的循证医学证据。但安全性需要注意，77%的患者因达拉非尼的不良反应而导致治疗中断，而71%的患者曲美替尼需要治疗中断。
针对Met第14号外显子跳跃突变，2020年已经相继有tepotinib、capmatinib的相关研究数据发表于The New England Journal of Medicine。2021年，第三款针对性的靶向治疗药物发表于The Lancet Respiratory Medicine。纳入的61例患者经过中位17.6个月的随访后，ORR为49.2%，中位响应持续时间为8.3个月，DCR为82.9%，3度及以上治疗相关的不良反应发生率为46%，中位PFS时间和OS时间分别为6.8个月和12.5个月。而2021年年初，Journal of Thoracic Oncology还发表了capmatinib治疗Met*制剂抑**耐药患者的疗效。这项研究共纳入20例携带Met扩增或第14外显子跳跃突变的患者，给予capmatinib 400 mg、口服、每日2次，ORR和DCR分别为10%和80%，中位PFS时间和OS时间分别为5.5个月和11.3个月，说明capmatinib治疗其他药物耐药后的患者具有一定的活性。此外，2021年年初，Journal of Thoracic Oncology还公布了PROFILE-1001研究中克唑替尼治疗另外一种突变类型——Met扩增患者的疗效。这一队列共纳入38例患者，Met扩增定义为：Met基因与第7号染色体着丝粒比例≥1.8，其中1.8～2.2为低扩增，2.2～4.0为中扩增，4.0以上为高扩增。克唑替尼为常规标准剂量。整体ORR为28.9%。高扩增、中扩增和低扩增患者的ORR分别为38.1%、14.3%和33.3%，全组患者中位PFS时间为5.1个月。其中，高扩增、中扩增和低扩增患者中位PFS时间分别为6.7个月、1.9个月和1.8个月，高扩增、中扩增和低扩增患者12个月OS率分别为46.8%、28.6%和33.3%。
总结及思考
肺癌仍然是现代肿瘤学精准治疗的成功范例，在多种综合治疗手段的干预下，患者的生活质量得以提高、生存时间得以延长，实现了“长度”和“厚度”的双重改善。抗体药物偶联物及针对难治突变的药物突破是2021年的亮点。笔者认为，未来几年，肺癌靶向治疗领域在以下几方面极有可能会继续成为研究热点：①抗体药物偶联物。虽然抗体药物偶联物的研发在肺癌领域的开始并不顺利，包括Rova-T、T-DM1等药物虽然有学术上的“高光时刻”，但始终未能在临床治疗中“开花结果”，随着技术的进步，以JNJ-372、U3-1402及DS-8201为代表的新一代抗体药物偶联物已再次崭露头角，并极有可能代表肺癌继靶向治疗、免疫治疗后，第3次治疗突破的到来。②某些难治性突变，未来会逐渐成为攻克的重点。尤其是针对KRAS G12C突变的第一款药物数据公布后，众多企业迅速跟进，未来会有一系列化合物继续公布在这一领域的数据。目前，这一领域的竞争也开始逐渐激烈。③针对EGFR-TKI耐药后的问题，尤其是在无可治疗突变的情况下，后线治疗如何处理？目前，已有多项研究探索以免疫为基础的联合治疗，包括联合化疗及联合抗血管生成治疗，都有大型研究开展，以期可以在后线治疗突变阳性的患者中占有“一席之地”。④针对局部晚期不可切除的患者，虽然当前的标准治疗是同步放化疗后的免疫维持治疗，但是，已有越来越多的研究开始在EGFR敏感突变的患者中发力，以期在这部分患者中重新建立标准治疗手段。
当然，靶向治疗的现状仍有一些不可忽视的问题：虽然抗体药物偶联物及部分靶向治疗初步解决了某些患者的治疗需求，但是从数据来看，ORR普遍在45%以内，中位PFS时间多数在7个月以内，只能算勉强达到靶向治疗的最低门槛而已，还远远未达到满意的程度，且部分药物的安全性问题及特有的不良反应谱（如抗体药物偶联物的间质性肺炎）有可能限制其在临床广泛应用，针对抗体药物偶联物，作用靶点是否有可能是疗效预测的标志物尚不明确。此外，如何将这些治疗手段与现有的靶向治疗、免疫治疗有机结合，优化肺癌患者全流程的治疗选择，实现合理布局，目前的循证医学数据少之又少。
基于循证的医学理念重塑了医学实践模式，循证医学证据积累的过程同时也是肺癌临床诊疗模式改变、甚至革新的过程，但需要注意的是，循证是机械的、简单的，而临床病情是千变万化的、复杂的，循证医学无法解决所有的临床困境。因此，实现将循证医学证据与个人经验、患者病情有机结合的过程，才是真正的“个体化”治疗的过程。