新冠肺炎疫情蔓延期间，EGFR+的NSCLC患者如何得到有效的治疗？
中国新春伊始，一场新型冠状病毒肺炎从武汉爆发，随即不同程度地袭卷中国各省市地区，感染人数每日攀升、各地医疗队纷纷驰援武汉、原本合家团聚热闹的新年却一片沉寂，2020年的春节以一种从所未有的方式被中国人铭记……
倘若回顾整个医学史，我们会发现人类一直在与各种疾病做顽强的斗争。就跨入21世纪的这短短20年而言，人类在与 “SARS”、“MERS”、“H1N1”、“新冠病毒”等各种病毒大战中不断重获新生。而值得一提的是，这20年也是肿瘤治疗进展飞速发展的时期，特别是对于肺癌治疗而言，肺癌率先打开了精准医学的大门，随之而来的各类癌种同精准医疗腾飞，必定要载入医学史册。
21世纪初，肺癌的治疗踏上了新的征程，迈入了靶向、免疫治疗的新时代，正式吹响了精准治疗的号角。
EGFR突变的发现成为肺癌精准治疗的开篇
2002年，第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶*制剂抑**（TKI）、全球首个肺癌原研靶向药吉非替尼（商品名：易瑞沙）率先在日本获批。
EGFR，是一个跨细胞膜的蛋白，可以感知细胞外的信号并传递该信号到细胞内而调节细胞的增殖和凋亡等活动。一旦EGFR发生某些过度活化，比如在外显子18-21之间的突变，细胞的生长会失控从而形成肿瘤。EGFR突变的肺癌人群使用EGFR-TKI可以得到很好的治疗效果，而这一关键信息在第一代EGFR-TKI吉非替尼获批上市时还并不知晓。
2004年，在肺癌治疗史上具有“一石激起千层浪”效果的2篇文章同时发表于两大权威杂志《Science》和《New England Journal of Medicine》上，这两篇文章报道发现：EGFR酪氨酸激酶区基因突变与EGFR-TKI疗效相关，这也是说患者EGFR突变与否可以有效预测吉非替尼的疗效敏感性[1,2]。
《Science》和《New England Journal of Medicine》官网截图
2004年，进口原研吉非替尼在我国获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，为我国肺癌靶向治疗带来了第一缕阳光，开启了我国晚期NSCLC靶向治疗时代。
2005年，吉非替尼在肺癌治疗历程中遭遇“滑铁卢”，ISEL研究发现吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者临床疗效，但亚组分析结果示吉非替尼能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期，并取得平均4个月的OS获益[3]。随后几年开展的研究均发现在未选择人群中吉非替尼并没有显著的疗效优势，而在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗。
可惜的是，在这个阶段，肿瘤学界并没有意识到关键问题是患者的EGFR突变状态，并不是种族问题。
从ISEL到IPASS，续写重生的传奇
早期美国、日本等国家开展了多项吉非替尼治疗肺癌的临床研究，但可惜的是，在IPASS研究报道之前，对于吉非替尼的疗效评价并没有一个完美的预测指标，大家并不十分清楚哪些人群是吉非替尼的真正获益人群，以及在上述可能获益的人群中具体的生物学机制又是如何。
IPASS研究[4]是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，由我国香港中文大学Tony Mok教授牵头开展，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗（当时晚期肺腺癌的标准一线治疗方案）的疗效。研究结果于2008年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布，2009年正式在《New England Journal of Medicine》发表，同时这也是中国肺癌学者首次荣登该世界权威医学期刊。
结果显示，在总体人群中，进口原研吉非替尼组的12个月无进展生存（PFS）率为24.9％，而卡铂-紫杉醇组仅为6.7％，吉非替尼显著降低了26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7m vs 5.8m）。
在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者检测有EGFR基因突变。研究结果显示，与含铂双药化疗方案相比吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5m vs 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。
图1：EGFR突变阳性的患者吉非替尼PFS结果显著优于化疗
研究结果显示吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也明显高于化疗组（71.2% vs 47.3%）。除了显著的有效性外，吉非替尼的不良反应发生率也显著低于常规化疗，3、4级不良反应发生率为28.7% vs 61.0%，吉非替尼最常见药物不良反应为皮疹、腹泻和肝酶升高。
IPASS研究是第一个通过大规模随机对照研究奠定了吉非替尼在EGFR突变肺癌患者一线治疗中的地位，它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕。
2010年，基于IPASS研究结果，吉非替尼在我国获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗。
吉非替尼被誉为“上帝赠予东方人的礼物”
EGFR突变率与人种、病理类型吸烟状态、性别有很大的关系。一项来自亚洲7个地区的（中国大陆、香港地区、台湾地区、泰国、越南、菲律宾、印度），前瞻性的关于EGFR在新诊断肺腺癌患者中突变的研究发现[5]，亚洲地区总人群中肺腺癌的EGFR突变率为51.4%，这远高于欧洲人群EGFR突变比例。
我国肺癌患者中，有85%为NSCLC患者，而其中又有30%-40%的患者为EGFR突变阳性。因此，由于亚洲人群EGFR突变率较高，是靶向治疗的优势人群。这十几年来，第一代EGFR-TKI吉非替尼在临床积累了丰富的使用经验，兼顾疗效和安全性，确实能称得上“上帝赠予东方人的礼物”。
疫情特殊时期，靶向药优势尽显
从20世纪初以来，吉非替尼在肺癌优势人群中的不断探索，我们终于明白对于晚期肺癌患者而言，准确的分子检测才是实现精准治疗的重要前提。而EGFR突变作为中国NSCLC患者最常见的驱动基因突变类型，在临床实践中约20%的患者因组织样本量不足、取材困难等原因而无法明确EGFR状态，从而丧失了接受EGFR-TKI标准治疗的机会，无法得到有效标准的靶向治疗。
特别是在新冠肺炎疫情的持续期间，全国各地紧急改建发热门诊、各地大量的医务人员驰援武汉，在这个特殊时期，全国集中各方力量诊治新冠肺炎在一定程度上导致了其他患者医疗资源的减少。然而，对于像晚期肺癌这样的肿瘤患者而言，很多治疗不能耽误，否则就错失了最好的阶段治疗机会，转瞬间疾病便进展千里。
更令人担忧的是，在这个全国上下都担心被新冠病毒感染的特殊时期，肿瘤患者由于自身免疫功能紊乱、对抗病原体的能力相对健康机体较弱，更是属于易感人群，定期去医院复查就诊可能会面临更大的感染风险。因此我们不得不思考，这段时期的肺癌患者如何才能获得有效标准化的治疗？——吉非替尼这类的口服靶向药给了EGFR突变阳性的NSCLC患者一个足不出户便能得到有效治疗的机会。
对于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，原研吉非替尼是一种便携、有效的口服靶向药物，每日1次、每次1片（250mg）便能有效延缓疾病进展，得到主治医师的给药建议后便能在家得到规范化的治疗，同时最大可能地避免了在医院感染的风险。因此，对于晚期肺癌患者，我们一定要强调实施标准的基因分子分型检测的必要性，在明确靶向治疗获益人群后，才得到更有效的治疗。
更值得一提的是，随着“4+7”带量采购政策陆续落地，对于EGFR+NSLCL患者而言，11个城市采购吉非替尼片降价77%，每盒由招标前的2280元降到547元，再通过医保以后，患者最终只需自付几十元到二三百元就能用上肺癌靶向原研药。带量采购政策也有进一步扩面的趋势，这对于广大肺癌患者无疑是一个利好消息。
寒冬即将过去，温暖的春天就在不远处，我们相信无论是与癌症的抗争、亦或是与病毒的较量，我们终会取胜……
参考文献
[1] Paez JG, Jänne PA, Lee JC,et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
[2] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R,et al.N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39.
[3] Tamura K, Fukuoka M.Expert Opin Pharmacother. 2005 Jun;6(6):985-93.
[4] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.
[5] Yuankai Shi,et al. JThorac Oncol. 2014;9: 154–162