癌性疼痛（以下简称癌痛）是指由癌症本身或癌症治疗所引起的疼痛，是癌症患者最常见的临床症状，在66%的癌症患者中普遍存在[1]。癌痛可引起机体发生严重的应激反应，影响机体各个系统的功能，使病情恶化，严重影响患者的生存质量。在我国，约有60%以上的恶性肿瘤患者合并中、重度疼痛，由于定义不清、诊断标准模糊、医护双方认识不足等原因，能够接受规范化镇痛治疗的患者仅为30%左右，治疗现状不容乐观[2]。此外，即使80%的疼痛症状能通过规范有效的治疗得以缓解，但仍有20%左右的疼痛属于难治性癌痛，仅通过常规药物治疗效果不满意或出现不能耐受的不良反应，特别是那些应用大剂量或超大剂量阿片类药物仍控制不佳的癌痛患者，除遭受不可控的癌痛外，同时忍受着大剂量阿片类药物所带来的相关不良反应，对患者的生活质量及治疗依从性产生严重影响，给患者及其家庭造成沉重的经济和心理负担。
美沙酮同样属于强阿片类药物，能激活中枢μ和δ阿片受体，及非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，镇静作用较弱，相较于*啡吗**和芬太尼透皮贴剂、羟考酮等药物，美沙酮在难治性中、重度癌痛中有其独特的优势，口服吸收完全，生物利用度高，相当于*啡吗**的3倍[3]。研究发现临床上对其他阿片类药物治疗无效或不良反应难以耐受的患者改用美沙酮效果良好，美沙酮长期用量递增速率远较*啡吗**低，因此作为一个二线强阿片类药物在美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）成人癌痛指南[4]中被明确推荐。但由于美沙酮药物脂溶性较高，血浆 t 1/2较长且个体差异大，容易引起药物蓄积及延迟性毒性反应[5]，因此其剂量的把握及转换比较复杂，而在需要较大剂量阿片类药物的患者中应用经验也更为有限。故NCCN成人癌痛指南反复强调美沙酮的治疗"必须在有经验的专家指导下进行"[4]。本研究采用盐酸美沙酮片治疗临床上通过规范化治疗后疼痛缓解仍不满意或因阿片类药物不良反应无法耐受的中、重度难治性癌痛患者，观察了盐酸美沙酮片疗效与安全性，为临床医生开展相关研究及工作提供一定的参考。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性、单臂、自身对照研究，选取2017年7月至2021年12月在中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）住院的100例难治性癌痛患者为研究对象，住院治疗观察7 d，随访14 d。本研究已通过浙江省肿瘤医院医学伦理委员会审批（IRB-2020-4号），且患者本人或家属已签署知情同意书。
1.1.1 纳入和排除标准
纳入标准：（1）符合难治性癌痛诊断标准[2]；（2）年龄：18~75岁；（3）寿命要求：预计生存期≥3个月；（4）意识清晰，无智力及精神障碍，语言表达能力正常，卡氏（Karnofsky，KPS）评分[6]≥60分；（5）依从性好，配合随访。排除标准：（1）无法口服药物者，如肠梗阻、胃潴留、无法吞咽等；（2）肿瘤急症相关的疼痛，如病理性骨折；（3）妊娠或哺乳期妇女，伴有呼吸抑制者，有器质性心脏病史或心律失常史者，伴有活动性脑血管疾病，伴有肝功能、肾功能衰竭者；（4）因与美沙酮存在药物协同作用，必须同时使用肝药酶CYP3A4强*制剂抑**者（如大环内酯类抗生素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、印地那韦等）。
1.1.2 难治性癌痛诊断标准
2017年中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会[2]将难治性癌痛定义为：由肿瘤本身或肿瘤治疗相关性因素导致的中、重度疼痛，经过规范化药物治疗1~2周疼痛缓解仍不满意或不良反应不能耐受。根据该定义，难治性癌痛一般具有以下特征：（1）疼痛强度：疼痛数字评分法（Numerical Rating Scale，NRS）评分[7]≥4分或爆发痛≥3次/d；（2）疼痛治疗史：遵循相关癌痛治疗指南，单独使用阿片类药物和/或辅助药物治疗1~2周疼痛缓解仍不满意或出现不可耐受的不良反应。
1.2 研究方法
本研究中采用盐酸美沙酮片快速转换或3天转换法，对于前24 h口服*啡吗**量<100 mg的患者采用快速转换法（口服美沙酮初始剂量<10 mg/8 h），对口服*啡吗**量≥100 mg的患者采用3天转换法，口服*啡吗**和口服美沙酮的转换比参考2018年版NCCN成人癌痛指南[8]（表1）。
1.2.1 3天转换法
（1）第1天：计算美沙酮转换前24 h阿片类药物总量（换算成口服*啡吗**量），参考口服美沙酮和口服*啡吗**的转换比率，将其中1/3剂量转换为盐酸美沙酮片（起始剂量一般<45 mg/d），分成3份口服，1次/8 h；（2）第2天：继续转换，将原阿片类药物的2/3剂量转换为盐酸美沙酮片，分成3份口服，1次/8 h；（3）第3天：停用原阿片类药物（盐酸羟考酮缓释片或硫酸*啡吗**缓释片），完全转换为盐酸美沙酮片替代治疗，1次/8 h。至此3天转换法完成。
1.2.2 第4~14天继续滴定
继续使用盐酸美沙酮片口服，根据患者疼痛情况进行剂量调整：如果24 h内仍有爆发痛，次数≥3次，考虑为镇痛药物剂量不足导致，则盐酸美沙酮片每3~5 d提高20%~30%，直至达到满意的疼痛缓解。住院观察治疗时间至少7 d，随访至14 d。
1.2.3 美沙酮转换中以及转换后的爆发痛处理
使用*啡吗**针剂或片剂，剂量相当于美沙酮转换前24 h口服阿片类药物总量的1/10~1/5。
1.3 观察指标
1.3.1 疼痛强度评估
疼痛强度评估应用NRS评分，NRS评分准确简明，用数字0~10代表疼痛的程度，0分为无痛；1~3分为轻度疼痛，即虽有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干扰；4~6分为中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受干扰；7~10分为重度疼痛，疼痛剧烈，可伴自主神经功能紊乱，睡眠受到严重干扰，须服用镇痛药[7]。由患者评定1个最能代表其疼痛程度的分数，确定并记录疼痛强度。记录美沙酮转换前，转换后1周、2周的日平均疼痛强度（平均NRS评分）、最严重疼痛强度（最严重NRS评分），以及日爆发痛次数。
1.3.2 疼痛缓解率
疼痛缓解率（%）=（A-B）/A×100%（A=治疗前NRS评分，B=治疗后NRS评分）；将疼痛减轻30%以上定义为有效缓解，有效缓解率（%）=有效缓解的患者/全部患者×100%。计算并评估美沙酮转换后1周、2周疼痛缓解率。
1.3.3 安全性指标
以不良反应发生率来评估药物的安全性，不良反应分级标准按NCI-CTCAE 5.0[9]。以患者的耐受程度为参考依据，超过其耐受限度，作对症处理。重点记录阿片类药物常见不良反应，如口干、恶心、呕吐、便秘、头晕、尿潴留、嗜睡、幻觉、冷汗、瘙痒等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布的以（x±s）表示，不同时间点比较采用单因素重复测量方差分析；计数资料以相对数表示，不同时间点比较采用配对χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
100例难治性癌痛患者中，男70例、女30例，年龄27~71岁、平均年龄（52.7±11.7）岁。患者均为明确病理诊断、疼痛控制不佳的晚期恶性肿瘤患者，其中肺癌40例，直/结肠癌14例，食管癌5例，乳腺癌4例，宫颈癌9例，胃癌6例，肝癌5例，泌尿系肿瘤6例，头颈部肿瘤4例，软组织肿瘤3例，胰腺癌2例，小肠间质瘤1例，胸膜间皮瘤1例。患者均为难治性癌痛患者。63例（63.0%）患者达到大剂量阿片类药物治疗[10]（相当于口服*啡吗**300 mg/d以上），34例（34.0%）达到并超过超大剂量阿片类药物[11]（相当于口服*啡吗**600 mg/d以上）。患者疼痛性质分类见表2。
2.2 美沙酮与*啡吗**转换比率
100例难治性癌痛患者中有4例患者中途退出研究，其中2例患者因病情加重等因素取消美沙酮转换，1例患者要求行鞘内镇痛而退出研究，1例患者则因出现Q-T间期明显延长而终止转换。最终96例患者成功完成美沙酮转换，转换后的美沙酮剂量及转换比见表3。
2.3 美沙酮转换前后疼痛强度及爆发痛次数比较
96例难治性癌痛患者美沙酮转换前后平均NRS评分、爆发痛次数比较，差异均有统计学意义（ F =317.0、354.0， P <0.05）；与转换前相比，96例难治性癌痛患者美沙酮转换后1周、2周平均NRS评分、爆发痛次数均降低，差异有统计学意义（ P <0.05），见表4。
2.4 美沙酮转换后疼痛缓解率
96例难治性癌痛患者美沙酮转换后1周，最严重疼痛强度和平均疼痛强度的有效缓解率分别为68.8%和75.0%；转换后2周，最严重疼痛强度和平均疼痛强度的有效缓解率分别为69.8%和77.1%。
2.5 美沙酮转换前后不良反应发生率比较
美沙酮的不良反应和其他阿片类药物相似，主要有口干、恶心、呕吐、便秘、头晕和冷汗等，且转换后大部分不良反应发生率均较转换前降低；96例难治性癌痛患者中未见发生严重心律失常、呼吸抑制及对肝肾功能的影响。96例难治性癌痛患者美沙酮转换前后口干、便秘、头晕、尿潴留、嗜睡、幻觉、冷汗、瘙痒发生率比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。96例难治性癌痛患者美沙酮转换前后恶心、呕吐发生率比较，差异有统计学意义（ P <0.05）；与转换前相比，转换后1周、2周恶心（ χ 2配对=7.005、8.233）、呕吐（ χ 2配对=5.581、10.907）发生率均降低，差异有统计学意义（ P <0.05），见表5。
3 讨论
近20年来，强阿片类药物美沙酮在难治性、顽固性癌痛中的治疗作用被逐步证实。但由于美沙酮的特殊药理学特点，其临床应用存在一定难度。不同于*啡吗**与羟考酮、芬太尼贴剂之间的转换，美沙酮的转换比是动态的，究其原因可能是由于美沙酮与*啡吗**之间存在不完全的交叉耐药，以及美沙酮能非竞争性拮抗NMDA受体，而NMDA受体与阿片类药物的耐受性有关[12]。近20年来，文献报道了多种美沙酮的转换比数据，但均缺乏足够的循证医学证据，本研究的美沙酮转换比虽参考了2018年版NCCN成人癌痛指南，但主旨在于探索基于国人特点的转换比数据，为临床上美沙酮转换提供有效的经验分享，同时通过临床实践，验证盐酸美沙酮片在难治性癌痛患者中应用的疗效与安全性。
本研究结果显示，*啡吗**与美沙酮之间存在动态转换比关系，转换前*啡吗**日剂量越大，*啡吗**与美沙酮之间的转换比也越大，但值得注意的是，本研究中不同*啡吗**剂量组与美沙酮的转换比与推荐转换比存在一定的出入，基本略低于推荐的转换比例。究其原因，可能为本研究的研究对象为难治性癌痛患者，在美沙酮转换前癌痛并没有得到很好的控制，其所使用的阿片类药物剂量并未达到患者真正的需求量，因此转换后的美沙酮剂量理论上要高于预期剂量。若要验证*啡吗**与美沙酮之间真正的转换比，应满足两个条件：（1）研究对象应选取癌痛控制相对稳定的患者；（2）有足够的样本量，有待后续大样本的验证性研究。
本研究采用盐酸美沙酮片快速转换或3天转换法，快速转换法适合*啡吗**低剂量组，转换过程短，起效较快，平均3~4 d可达到稳定镇痛，能显著缩短住院时间，但应注意美沙酮不良反应的监测，特别是头晕、盗汗、口干、恶心、呕吐等急性期不良反应，一般建议美沙酮初始剂量不超过10 mg/8 h，低剂量强度下呼吸抑制及心*毒脏**性等严重不良反应发生概率低，相对比较安全。对于*啡吗**高剂量组，则更推荐3天转换法，临床上应用下来安全性更好，转换成功率高，不良反应相对较少且可控，通过阿片类药物逐渐减量，美沙酮逐渐加量的模式，能有效避免美沙酮的快速蓄积，从而减少不良反应的发生。在转换的第1周应密切观察，根据患者的疼痛强度评估及不良反应监测进行剂量的灵活调整（需要有经验的临床医生进行），必要时可以延长转换时间[13]，对于爆发痛次数较多的患者，可以联合患者自控镇痛（PCA）技术处理爆发痛，能有效优化药物镇痛效果，提高患者的依从性及生活质量。除此之外，按需转换法也是临床上应用较多的转换法[14]。2020年版NCCN成人癌痛指南[15]对于美沙酮转换做了新的推荐，该转换方法考虑到了美沙酮和其他阿片类药物不完全交叉耐药以及患者年龄带来的安全性问题，但转换所需时间长，2~3周以内可能无法达到疼痛稳定状态，因此临床应用相对较少。
本研究纳入的均为难治性癌痛患者，通过前期的规范化治疗癌痛并未得到有效缓解或出现了不可耐受的不良反应，严重影响了患者的生活质量以及后续的抗肿瘤治疗，根据纳入与排除标准，共100例患者纳入此研究，最终有96例患者完成美沙酮转换，转换后1周患者的平均NRS评分和爆发痛次数明显减少，最严重疼痛强度和平均疼痛强度的有效缓解率达到68.8%和75.0%，转换后2周有进一步好转趋势，这充分验证了盐酸美沙酮片在难治性癌痛治疗中的有效性，此结论与PORTA-SALES等[16]的研究相符，该研究纳入了145例其他阿片类治疗效果不好或无法耐受的癌痛患者，进行了开放标签的前瞻性研究，结果转换为美沙酮后NRS评分较前显著下降，最高NRS评分从9分下降至6分，平均NRS评分从6分下降至4分。因此美沙酮作为一个二线强阿片类药物在难治性癌痛中存在明确优势，对于大部分难治性癌痛患者来说，在排除用药禁忌的前提下转换为美沙酮镇痛可以达到更优的镇痛效果，从而拥有更好的生活质量。
美沙酮的不良反应和其他阿片类药物相似，主要为口干、头晕、冷汗、恶心、呕吐、便秘、嗜睡等[17]，以便秘、口干、冷汗、头晕最为常见[18]。本研究96例患者在完成美沙酮转换后，大部分不良反应的发生率较转换前降低，患者耐受较好，这与CUBERO等[19]的报道相符。有文献报道，美沙酮可能引起心脏Q-T间期延长，甚至发展成致死的尖端扭转型室性心动过速，尤其是美沙酮剂量偏大的患者（>100 mg/d）风险更大，其机制可能是阻断hERG钾通道从而影响了心肌细胞动作电位的复极化[20]。这是美沙酮使用中让临床医生极为担忧、争议较大的一个问题。而近期KRANTZ等[21]的回顾性研究指出，于尖端扭转型室性心动过速而言，美沙酮的风险也不会比现已明确的一些可能导致心律失常的药物更大。国内陈绮等[22]也对129例使用美沙酮的患者进行回顾性分析，发现美沙酮可能引起QTc间期延长，但并未发生尖端扭转型室性心动过速，以及可能诱导尖端扭转型室性心动过速发生的心脏疾病（心肌梗死和充血性心力衰竭）。本研究100例患者中有1例患者因出现Q-T间期明显延长而终止转换（该患者基线QTc间期为395 ms，美沙酮10 mg/8 h口服剂量下复查QTc间期为435 ms，安全起见遂停止转换，但不能明确Q-T间期延长是否一定与美沙酮相关）。成功完成转换的96例患者在转换前及转换后1周、2周随访了心电图，均无严重心律失常的发生，可见美沙酮的应用还是相对安全的。但是，美沙酮的心*毒脏**性仍须引起足够的重视，对于基线心电图检查QTc间期较长或本身存在器质性心脏病的患者，美沙酮应避免使用，而对于使用美沙酮的患者来说，长期的心电图监测是必要的[23]。
综上，癌痛患者通过规范有效的治疗，80%的患者疼痛症状能得以缓解，但临床上仍会有20%左右的患者饱受癌痛困扰，称之为难治性癌痛。本研究通过临床实践证实了美沙酮在难治性癌痛患者中应用的有效性以及安全性，对于通过药物反复调整疼痛控制仍欠佳或不良反应无法耐受，特别是使用大剂量阿片类药物的患者，转换为美沙酮镇痛或许可以有效控制癌痛，从而拥有更好的生活质量及身体素质，以耐受后续的抗肿瘤治疗，获得更长的生存预期。同时本研究对美沙酮转换法做了经验分享，以期为临床医生提供一定的参考。但难治性癌痛机制复杂，具有很大的个体差异，个体化、精准且详细的滴定以及相关药物及介入手段的综合运用才是治疗的关键。此外，本研究样本量偏小，不足以完全验证*啡吗**与美沙酮之间真正的转换比，同时存在随访时间偏短及缺乏对照组等局限性，因此仍有待致力于难治性癌痛的科研及临床医学人员进一步的探索和研究，通过大样本研究对比得出的数据才更接近研究药物本身的特性及治疗意义。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：周琴飞,龚黎燕. 盐酸美沙酮片治疗难治性癌痛患者的临床观察研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(32): 4023-4028. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0526.（点击文题查看原文）