主讲人：中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭主任医师
有很多患者不知道一代耐药后，二代药物的选择，所以今天我们邀请了来自中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭主任来为我们讲讲一代耐药后的相关药物选择。
中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭主任医师
各线药物效果的比较
法国一项研究中，一线用了克唑替尼，二线用第二代的药，比如说用色瑞替尼、阿来替尼，三线用到劳拉替尼，整个这个患者如果把所有的有效方案都用到之后，他生存的改善是最好的。法国的这个真实世界，因为不做干预，这个真实世界最后50%的人是活过了89个月，接近7年的时间，50%的人。这已经比整体上肺癌患者的生存时间好很多了。在这里，一代耐药以后，二代选了相应的药物，当然这里选的色瑞替尼比较多。
ASCEND-5的临床研究是色瑞替尼跟化疗相比。因为临床推荐病人用某种药，都是前期做了大量的临床科研之后，得出的结论，所以这个方案可能对患者会带来益处。在做临床科研的时候，我们有一个标准的方案作为参照，来用一个新的方案挑战，会不会超越它。但在这个研究里面，在二线，就克唑替尼进展之后，一组选化疗，一组选色瑞替尼，色瑞替尼的中位恶化时间，疾病的控制时间能到18个月，一年半的时间，也是非常好。而且对肿瘤相应症状的改善也比较好。
药物对颅内转移肿瘤的改善
由于它能够很好地进入颅内，所以对整个颅内的改善也是比较好的，但是克唑替尼累积发展是41%，这个药虽然很好，但是它脑内的浓度比较低。如果是用了另外的一个药物就能够很好地改善，像色瑞替尼这样的药。
突变对药物选择的影响
L1196M突变是一种特殊的突变，我们知道，ALK阳性的肺癌耐药的时候有点像慢粒，后面发生突变比较多，像EGFR敏感突变的，需要吃易瑞沙、特罗凯，最后耐药以后，大约60%的病人是会发生T1，T90M的突变。如果有了T90M的突变，就吃92、91，奥希替尼，也会取得一个非常好的效果。但是ALK阳性是低密度突变特别多。
有个患者在2018年6月用克唑替尼以后，发生的脑转移。医生就给他试了阿来替尼。2个月以后，疾病进展。通常阿来替尼也是很好的药，一线耐药以后，二线用也比较好。但这个患者因为他已经有了1196M的突变，所以对色瑞替尼效果比较好，这个患者用了色瑞替尼之后，疾病就得到了很好的控制和改善。
因此，一些研究也显示，既往的脑部放疗和二代药，像色瑞替尼使用的间隔不影响在脑部的疗效，也会取得很好的效果。可以看到有效率可以到70%左右。我们把这个疾病控制的时间。
另外一个药是布加替尼，跟克唑替尼相比，它的优势非常显著。将来可能有个趋势，有可能会二代药会取代一代药的地位。但是目前因为克唑替尼是医保在报销，所以它的性价比也是比较好的，克唑替尼进展之后，再选用二代也是目前多数患者的一个治疗选择。
二代药物进展之后的选择
如果二代药物再进展之后，比方说我都控制地挺好，就出现某一个部位的局部进展，或者出现非常缓慢的进展，这个时候，二代药物进展之后，继续原方案的治疗，也会有一个好的结果。还有二代药物进展之后，建议，患者有条件可以再做一下检测。因为动态的检测，实时的检测，能够给我们带来真实的肿瘤改变的机制，可以知道后续的治疗。
可以看到，二代药物塞瑞替尼有效的地方很多，可以克服前面的。阿来替尼也是，还有布加替尼。但是最有效的是劳拉替尼，就是3922，第三代的药物。将来第三代药物可能也会进入一线，这种可能性也是有的。所以为什么我们要给病人做活检，动态地检测，就是因为你不知道他是具体哪个发生了突变，或者药物的选择到底选哪个。这样，如果做了检测之后，就会很好地指导临床的实践。
这个患者是塞瑞替尼进展之后，继续使用。因为他是出现了脑转移，所以给他脑部做了局部的控制。从2015年5月一直用到今年的4月，控制时间到了三年半更多的时间。具体的情况可能还要具体地分析。这是个体化治疗能够带来的好处。
这个药根据具体的情况，如果他全面的爆发，可能就需要调整治疗方案。如果是一个缓慢的，或者一个局部的问题，我们给他做局部的处理，就能使患者能够进一步获益。二代药之间能不能换？也是可以换的。比方说阿来替尼进展之后，再序贯塞瑞替尼，也会有一部分患者，1/4的患者能够有效，也能够控制相当长的一段时间。
另外的药进展之后，我们再用布加替尼，AP，也可以看到40%的患者能够有效，而且他的无进展生存（PFS），疾病的控制能到大约半年的知道。
换用三代ALK*制剂抑**劳拉替尼，在塞瑞替尼和阿来替尼之后，也可以提供一个比较长的有效期。一般把病灶的直径缩小超过了1/3，我们就称之为叫有效，这是临床上一个评估的标准。
所以有的时候，医生可能会说：你这个治疗是有效的，就说明你的病灶是缩小非常明显，单径超过了30%。如果医生告诉你：你控制的很好，是一个稳定。就说明你的病变没有长太大，也没有缩太小，就是一个稳定。所以这个在临床上，都是叫获益的。
劳拉替尼可以看到目前应该是一个最强的药，用它之后，前面如果用过其他的ALK*制剂抑**，再用劳拉替尼，也可以看到多数患者能够很好地控制。
因此，目前的指南，如果我们用了二代ALK*制剂抑**出现了缓慢的进展，或者是出现了局部的进展，我们做了局部的处理之后，如果患者没有明显的症状，还是可以继续原来的方案。但这个需要跟医生来沟通，需要非常详细的了解，最后知道是什么情况。对患者能够带来好处。
因此，对ALK阳性肺癌，我们讲一个全程的管理。这个全程的管理包括确诊的时间，你的基线检查一定要非常完整，比方说，你的脑核磁一定要做增强薄层的脑核磁。一定要做增强的胸腹部CT，还要做骨扫描。你要做心脏功能的检查，因为克唑替尼这个药能够带来像视觉的影响，会出现眩光。
李峻岭：中国医学科学院肿瘤医院内科、主任医师、教授、博士生导师
擅长：肺癌的内科治疗
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