目前恶性黑色素瘤的药物主要有BRAF*制剂抑**类和PD-1*制剂抑**类。两类药物的上市给恶性黑色素瘤的病友带来了福音。
黑色素瘤（Melanoma，MM）又称恶性黑色素瘤，是一种高度恶化的皮肤肿瘤，易转移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。
一、 BRAF *制剂抑**类
1. 维莫非尼（罗氏制药， Vemurafenib ， PLX4032/RG7204 ）
维莫非尼具有高选择性。有研究显示，维莫非尼仅作用于携有BRAF V600E基因突变的黑色素瘤，对无BRAF V600E基因突变的黑色素瘤不产生抑制作用，反而可能通过激活正常BRAF促进肿瘤生长。
临床试验证实，与标准化疗方案相比，维莫非尼可改善BRAF V600E基因突变型黑色素瘤患者有效率、无进展生存期和总生存率。然而，维莫非尼长期疗效并不理想，大部分患者用药后复发，并发展成耐药且致死的黑色素瘤。
维莫非尼最常见不良反应有角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌，其它不良反应还有皮疹、光敏性增加、关节痛、脱发、疲劳以及心跳异常。
2 、达拉非尼（葛兰素制药， Dabrafenib ， GSK2118436 ）
达拉非尼是也是一种 BRAF *制剂抑**。FDA于2013年5月29*批日**准达拉非尼用于治疗携带BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。随后，FDA又于2014年1月10*批日**准达拉非尼和曲美替尼联合使用治疗不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤。
有研究结果显示，BAF信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一，其中信号蛋白的过度表达或突变可导致肿瘤的发生和发展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突变率最高。发生突变的BRAF基因超过70%是V600E突变。BRAF基因突变导致BRAF激酶激活，从而刺激黑色素瘤细胞生长。达拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。
临床研究显示，达拉非尼可降低携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的疾病进展及死亡风险，且对恶性黑色素瘤的脑转移表现出良好的治疗效果。
达拉非尼常见不良反应有皮肤角质化过度、头痛、发热、关节疼痛、乳头瘤、脱发和手足综合征等。
3. 曲美替尼（葛兰素制药， Trametinib ， GSK1120212 ）
在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天，FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF*制剂抑**治疗的患者。
曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆*制剂抑**，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。
MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。
临床试验证实，与标准化疗相比较，曲美替尼可提高患者的应答率和无进展生存期。常见不良反应有心肌病、皮疹、腹泻和外周性水肿。
二、 PD-1 *制剂抑**类
PD-1*制剂抑**O药和K药的上市，给BRAF野生型的患者带来福音，不考虑BRAF的突变情况，PD-1*制剂抑**仍能发挥出色的疗效。
1. 纳武单抗（ O 药， Opdivo ， Nivolumab ）
BMS开发的Nivolumab是一种针对PD-1受体的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，通过与PD-1结合，阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，抑制肿瘤生长。
临床试验证实，Nivolumab的客观缓解率和1年生存率均优于达卡巴嗪，且3~4级与药物相关的不良反应发生率更低。不良反应有疲劳、瘙痒和腹泻。
2. 派姆单抗（ K 药， Keytruda ， Pembrolizumab ）
默沙东开发的Pembrolizumab是一种抑制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体。
试验结果表明，Pembrolizumab单药治疗黑色素瘤的客观缓解率达41%。
此外，Pembrolizumab治疗黑色素瘤患者的无进展生存期和1年总生存率均优于易普利姆玛。
可见，易普利姆玛治疗无效的患者可使用Pembrolizumab继续治疗。Pembrolizumab常见不良反应有疲劳、红疹、腹泻和瘙痒。
三、其他
1. 易普利姆玛（ Ipilimumab ， BMS-734016 ）
在PD-1上市之前，易普利姆玛是由BMS开发的，首个用于延长复发性黑色素瘤患者存活期的药物。
易普利姆玛是一种针对细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体，其特异性阻断CTLA-4抑制信号通路，使得T淋巴细胞活化、增殖，渗入肿瘤组织内使癌细胞死亡；间接通过增强T淋巴细胞介导的免疫应答发挥作用。
临床研究表明，易普利姆玛单药治疗晚期黑色素瘤的有效率为10.9%，对于晚期黑色素瘤已是重大突破。
总体而言，12%的黑色素瘤患者得到了长期控制。不过，该药可能引起严重、致命的免疫介导不良反应，最常见的不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病腹泻和结肠炎。
在PD-1上市之后，易普利姆玛的销量和应用即出现下滑。
总体而言，以PD-1/PD-L1单抗药物为基因野生型黑色素瘤患者带来了福音，除用于治疗黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已获美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。
此外，Nivolumab还获欧盟EMA批准上市，用于既往已接受治疗的晚期肾细胞癌成人患者，以及治疗先前经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌。
希望越来愈多的新药、好药上市，造福更多患者。
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